基于关联规则和复杂系统熵聚类的丁元庆教授 诊疗不寐的用药规律研究

丁元庆教授是首批全国优秀中医临床人才、山东省名中医药专家、齐鲁伤寒流派代表性传承人、国家级名中医药专家卢尚岭教授学术继承人、山东中医药大学中医内科教研室教授、山东省中医院脑病科主任医师、山东省中医药重点学科伤寒学学科带头人。基于中医传承辅助系统软件，探讨丁元庆教授治疗不寐的用药经验，希冀为阐明丁元庆教授用药思想提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选  本研究以2012年8月至2014年12月丁元庆教授在山东中医药大学附属医院脑病科门诊处方为来源进行筛选，以《中医内科学》教材不寐主要症状为评判标准共筛选处方547首。

1.2 分析软件  “中医传承辅助系统（V2.5）”软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.3 处方的录入和核对  将上述筛选后的处方录入“中医传承辅助系统（V2.5）”。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。通过“中医传承辅助系统（V2.5）”软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律挖掘。

1.4 数据分析
1.4.1 提取数据源  在“中医疾病”项中输入“不寐”，提取出治疗不寐的全部方剂。

1.4.2 频次统计分析  将不寐方剂中每味药的出现频次从大到小排序，并将“频次统计”结果导出。

1.4.3 组方规律分析  “支持度个数”设为109（支持度为20%），置信度设为0.9，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；点击“规则分析”分析所得的规则。

1.4.4 药队分析  首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，先选择合适的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”按钮，发现新组方（药队）（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并可以实现网络可视化展示。

2 结果

2.1 用药频次  对丁元庆教授547首不寐处方中的药物频次进行统计，使用频次高于50次的有36味药，前6位分别是酸枣仁、丹参、天麻、麦冬、竹叶、郁金，见表1。方剂中，以阴虚血瘀证最为多见，见表2。丁元庆教授用药灵活，将常见证候用药进行网络展示，具体见图1至图4。

 图1 阴虚血瘀，支持度40%

图2 瘀热证，支持度50%

图3 痰热瘀结，支持度40%

图4 郁热证，支持度50%

 
2.2 基于关联规则分析的组方规律研究  支持度为20%，置信度为0.9，得到常用药物组合共91个，按出现频次由高到低排序，见表3，为进一步提取核心药物，将支持度设置为30%，网络展示见图5。置信度设置为0.6，分析所得药对和药物组合的用药规则，见表4。

图5  支持度为30%
 

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律研究

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析  依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数0.015以上的药对列表，见表5。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析  以改进的互信息法的药物关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3~4味药核心组合，见表6，并进行网络展示，见图6。

图6  核心组合药物的网络展示

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析  在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到14个药队，见表7，并进行网络展示，见图7。

图7  治疗不寐新处方药物的网络展示

3 讨论

不寐，是以经常不能获得正常的睡眠为主要表现特征的一类病证。《景岳全书·不寐》云：“盖寐主乎阴，神其主也。神安则寐，神不安则不寐。”人之寤寐，统于心神，而营卫和谐，阴平阳秘是心神调节寤寐的基础。不寐之端有二，一责邪扰，阳不交阴，神不安宅；二责营血亏虚，阴虚阳旺，神失其养。
不寐病在心，与肝密切相关。肝藏血，主疏泄；心藏神，主血脉。若情志过激，所欲不遂致肝失疏泄，血失畅行，则夜卧血不归肝，神不舍心。故安神、调心、调肝是治疗不寐的中心环节。

本研究应用中医传承辅助系统软件，借助关联规则和聚类算法分析丁元庆教授临床治疗不寐的用药经验。经过关联算法分析，提炼出治疗不寐的常用单味药物和药物组合。最常用的前3味药物为酸枣仁、丹参、天麻。

①酸枣仁：性味甘酸平，归心、肝、胆经,功善养心益肝，安神，敛汗，生津，《别录》云：“补中益肝，坚筋骨，助阴气。”不寐总责心神不宁，故安神为第一要义，酸枣仁药性和缓，养心阴，益肝血，使心神得养，肝体得柔，五脏安和，而为安神助眠之要药，故《别录》云：“主烦心不得眠。”古方配伍立法，如酸枣仁汤、酸枣仁丸、归脾汤、天王补心丹等。此外，心为五脏六腑之大主，神志思虑皆出于心。心神得养，则神机调达，情志条畅，故酸枣仁通过安神可以有效缓解不寐导致的抑郁、焦虑等不良情绪，如《药品化义》云：“凡志苦伤血，用智损神，致心虚不足，精神失守，惊悸怔忡，恍惚多忘，虚汗烦渴，所当必用。”
②丹参：苦，微寒，归心、肝经。苦以入心，寒以清热，丹参功善活血祛瘀，凉血除烦，善清心肝瘀热。《重庆堂随笔》载：“心藏神而主血，心火太动则神不安，丹参清血中之火，故能安神定志，神志安则心得其益矣。”《本草纲目》谓其“能破宿血，补新血”，活血而不伤血。热扰心营，烦躁不安，心悸不寐，心营亏耗，肝阴不足者，常配伍生地、玄参等养阴之品。
③天麻：肝脏有病,魂失潜敛,阳气动而不静,神不潜藏而致失眠者,实属常见。丁元庆教授对天麻功用颇有研究，天麻主入肝经，肝藏魂，阳亢则魂不得藏，天麻平肝调肝，肝气调达，魂藏神安。天麻味辛，辛散能利气，又善于入肝经，肝气疏达，气机条畅，气化则痰除。《日华子本草》记载天麻能“通血脉，开窍”，血气养神，气血调和，神安则寐。《素问·脏气法时论》曰：“肝苦急，急食甘以缓之。”天麻甘润之性，柔肝体，缓肝急，以防肝阳化风之变。综上，酸枣仁宁心安神，丹参养血和营、清心安神，天麻调肝利气祛邪，切合不寐心神不宁，阳不交阴的基本病机，故为常用。

药物组合：
①丹参与酸枣仁：丹参性寒，活血、清热、宁心、安神；酸枣仁偏温，益阴养血，寒温并用，攻补兼施，使瘀热得清，阴血得养，心神安宁。对不寐无论虚实皆可应用。
②郁金与丹参：郁金辛苦寒，辛散苦泄，入气分，功善行气解郁，气行则血行，气调则血活。与丹参相配，凉血活血，气血平调。《素问·阴阳应象大论》云：“血实宜决之。”故相须使用，能行气解郁，活血清心，长于治疗心肝郁滞、瘀热扰神之不寐，郁热证、瘀热证用之的对。
③酸枣仁与珍珠母：肝藏血，体阴用阳，肝血不足则肝气不舒，气血失和，遂成不寐。阴虚则阳亢，阳旺化风，更易变生他证。珍珠母，性味咸凉，平肝潜阳，配伍酸枣仁益阴柔肝缓急，适用于阳旺化风者，临床可见少寐多梦，兼心烦易怒，头痛，头晕，舌红脉细弦等表现。《普济本事方》记载的真珠母丸即是珍珠母与酸枣仁配伍应用的代表方剂。
④竹叶与郁金：竹叶，甘辛淡寒。《药品化义》载其“清香透心”，热邪扰心，竹叶与郁金相须为用，以清心气，凉血热，为除烦安神之佳品，适用于郁热内扰，心神不安之不寐。亦可酌加连翘、天竺黄、菖蒲、远志等，增强清热化痰，宁神定志之效。
⑤夏枯草与郁金：夏枯草，性味辛苦寒，主入肝经，善清肝经郁热结滞，使郁热散而阴不伤。《重庆堂随笔》言其：“散结之中，兼有和阳养阴之功，失血后不寐者，服之即寐。”与郁金相配，奏凉心热，解肝郁之功，可加丹皮、栀子、连翘等，对于心肝瘀热所致的心烦不寐，急躁易怒，目赤，头痛，口苦具有良好疗效。

不寐病分虚实，实证居多。饮食不节、劳逸失度，加之情志内伤，气机郁结，郁热内生。火热内扰，灼津为痰，炼血为瘀，痰瘀热结，扰乱心神，神不守舍而不寐，故实证常见证候为郁热证、瘀热证、痰热证、痰热瘀结证。虚证责之阴虚或气阴两虚，思虑劳倦，阴血暗耗，血不养心，虚火内炽，扰动心神则不寐。证候之间，用药有别，体现辨证论治的原则：
①阴虚血瘀：“年四十而阴气自半”，阴虚津枯则血滞为瘀，血脉瘀滞，神失其养，遂致不寐，此证多见于中老年人。丹参、酸枣仁活血化瘀，宁心安神，天麻滋润柔肝。阴虚轻浅者，丁元庆教授善用麦冬、玉竹、百合、北沙参甘寒之品，养阴生津，调气化。阴虚深重，肝肾阴亏者，加熟地黄、当归、山茱萸、枸杞子，滋阴填精。如此则养阴与化瘀兼顾，使阴液得复，血脉调顺，神自安宁。
②瘀热证：在核心药物基础上，加牛膝，增强活血化瘀之力，玉竹、麦冬、百合，善疗肺胃之阴虚，切合瘀热伤阴的病机演化规律。
③痰热瘀结：此证多见于青壮年，体质壮实者。川贝、郁金，开郁行气，清热化痰，凉血宁心。加瓜蒌、黄连、竹茹，增强清热化痰之功。
④郁热证：心气不舒，心火敷布不畅，郁结化热，扰乱心神。川贝、郁金皆能开郁，但川贝开郁偏重气分，兼能化痰；郁金偏重血分，兼能凉血散瘀。二者相伍，开郁清热，丁元庆教授治疗郁热不寐最为常用。

基于熵层次聚类的药队潜在意义的分析：G2 心主血，用酸枣仁与柏子仁之甘温，养心血；心苦热，配黄连之苦寒，泻心热。“胃不和则卧不安”，故以半夏与黄连相伍，辛开苦降，和中降逆，和降胃气以交通心肾，阴平阳秘，精神安宁。配伍竹茹增强清热涤痰，开郁宁神之功，此方对中焦气机壅滞，痰热扰心之不寐，证见心烦不寐伴痞满、纳差、呕恶者，用之最佳。G3旋复花理气通络，化痰疏瘀；菊花甘、微苦，凉，善平肝火，息内风，抑肝木之横逆。蝉蜕、僵蚕祛风、散热、解痉，配合制首乌以滋肝阴，息肝风。诸药合用能够疏理气机，通络散结，平肝熄风，可酌加当归、玄参、枸杞等养阴助眠，临床能有效缓解不寐所引发偏头痛的反复发作。G7 此药队与桂枝甘草龙骨牡蛎汤类似。阳主昼，昼精为夜暝的重要条件。丁元庆教授临床注重助卫通阳，和阳安神以助眠。桂枝、白芍，调和营卫；配龙骨，重镇心神而除烦躁，茯苓宁心安神，竹叶清心透热，诸药合用使心阳得通，神机振奋，火热以清，心神宁谧，故昼精而夜暝。适用于心阳郁滞，营卫失和所致的不寐。G9 阴虚之体，神失其养，痰热互结，扰乱神明，遂致不寐。《先醒斋医学广笔记》云：“治痰先清火，清火先养阴，最忌燥剂。”熟地黄、山茱萸、枸杞子甘温质润，滋阴填精，滋水涵木；配伍瓜蒌，清热化痰，《重庆堂随笔》载：瓜蒌“舒肝郁、润肝燥、平肝逆、缓肝急之功有独擅也。”此药队，滋阴柔肝缓急，养阴、清热与化痰并举，适用于肝肾阴虚，痰热胶结之不寐。G11 湿热阻滞，热扰心神，心烦不寐；下壅魄门，气血壅滞，发为痔疮。白头翁清热凉血解毒，滑石清热利湿；槐花苦微寒，善清肝火，凉血热；秦艽，辛以行气通腑，苦以燥湿，寒以清热。诸药合用，通利肠腑，祛湿清热，凉血化瘀。“魄门亦为五脏使”，湿热清，则气血调，五脏协和，形神安宁。此方适用于不寐伴见痔疮、便血、肛门坠胀者。                                         
医为药之理,药为医之用，理法方药的整体性是继承名老中医经验的基础。本研究表明中医传承辅助系统为深入分析、挖掘名老中医经验提供了可靠的平台，值得进一步推广和应用。

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