亟须制定中药上市后再评价技术规范

    •药品上市前的研究存在着诸多局限性，上市后再评价是上市前的补充和完善。以WHO、美国和欧盟为代表的国家对此已建立了较为成熟的管理方法。

    •我国的药品再评价工作起步较晚，尚未形成较为完善的上市后再评价体系，其中中药上市后再评价，由于种种原因，显著区别于西药上市后再评价。

    •如何根据当前国际上市药物再评价技术的发展，结合我国中药上市后再评价本身的特点，以国际标准为基础，运用现代前沿方法，形成系统的有普适性特点的中药上市后临床再评价相关技术规范，是一项艰巨而迫切的任务。

    药品上市前的研究存在着诸多局限性，上市后再评价是上市前的补充和完善。欧美等国政府早在上世纪60年代就纷纷开展了与上市前药品评审工作相衔接的上市后再评价，各国均制定了上市后药品相关的法规、技术规范和指南，并建立了相应的监测系统。在药品的整个生命周期中，上市前的研究和上市后的再评价是两个重要阶段。

    对比国际药品上市后再评价的现状，我国的药品再评价工作起步较晚，尚未形成较为完善的上市后再评价体系，其中中药上市后再评价，由于其成分复合多样化、临床实践中中医治疗方案的复杂性及临床试验影响因素的不确定性、疾病中医证候动态性等原因，显著区别于西药上市后再评价。

    国际药品上市后评价模式成熟

    随着现代科学技术的发展，发达国家对药品的研发、审批、生产、流通、销售、经营和使用都形成了较为规范完善的管理模式，在药品上市后再评价方面，以WHO、美国和欧盟为代表的国家也已建立了较为成熟的管理方法，这一切对我国中医药上市后再评价体系形成倒逼机制，让我们不得不重视中药上市后再评价面临的严峻国际形势。

    近年来各类因药物安全问题而引发的公共卫生事件受到世界的广泛关注，针对世界人民的用药安全问题，WHO发布了一系列法规和指南，主要有《药物警戒：确保药物使用的安全》（Pharmacovigilance：ensuring the safe use of medicines）、《药物警戒的重要性：药品安全性监测》（The importance of pharmacovigilance:safety monitoring of medicinal products）阐释了开展药物警戒工作的重要性和必要性; 《药物安全性：WHO 药品不良反应的检查与报告指南》（Safety of medicines:a guide to detecting and reporting adverse drug reactions）对上市后药品不良反应的检查与报告作了原则上的规范;《WHO药物警戒体系草药安全性监测指南》（WHO guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems）则是针对草药安全性的监测，受到多数国家的认可，并作为许多国家制定药品上市后再评价法规的重要参考。

    美国长期以来非常注重药品上市后的再评价工作，尤其是安全性再评价，主要法律法规有：《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal food，drug，and cosmetic Act）是美国食品和药品的基本法律，其中第五部分对于药品的监管做出了细致的要求;《食品药品管理2007 修正法案》（Food and drug administration amendments Act of 2007）有力地推动了美国药物警戒和风险管理的发展。主要规范和指南有：《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》（Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment）该指南建议了安全报告推荐的格式和规范，以监控医疗产品在上市后使用的安全性问题；《上市后药品不良事件报告指南》（Guideline for postmarketing reporting of adverse drug experiences）和《美国卫生系统药师协会药物不良反应监测和报告指南》（ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting）等是用于指导药师参与、制订和规范监测和报告药品不良反应adverse drug reaction（ADＲ）的指南。美国对植物药的控制列为饮食补充剂进行管理，2002 年将中医列为补充替代医学系统之一，与草药有关的法规和指南也比较健全，有《食品与药品法》（Food and drugs Act）、《处方药品上市法》（Prescription drug marketing Act）、《膳食补充剂健康与教育法》（Dietary supplement health and education Act of 1994）等，其中《植物药研制指导原则》（Guidance for industry: botanical drug products）中FDA 放宽了对植物药临床前研究的要求，通过临床申请认可后，即可在美直接进入临床开发，如通过对照性临床试验证实其安全性与有效性，便可被FDA 批准为新药。

    欧盟国家非常重视药品上市后使用的安全性，制定了一系列法律法规和指南，主要法律法规有：1988年发布《上市后监测指南》（Guidelines on post marketing surveillance）；《欧盟第2001/83号指令》（Directive 2001 /83 /EC of the European parliament and of the council of 6 November 2001 on the community code relating to medicinal products for human use）是一部欧盟人用医药产品法典，涉及到药品整个生命周期的管理，后来颁布的《欧盟第2003 /63 号令》《欧盟第2004 /24 号指令》、《欧盟第2004 /27 号指令》、《欧盟第2008 / 29 号指令》对其做了进一步的补充和修订;《欧盟药品管理法》（The rules governing medicinal products in the European union）是欧盟国家现行药品管理法规，其第9 卷A 部分规定了药品上市后安全性监测相关机构组织及其职责和安全性监测技术规范等。主要规范和指南有：《药品风险管理系统的指导方案(草案)》《欧盟人用药品风险管理制度指南》（Guidelines on pharmacovigilance for medicinal products for human use）。在欧洲中药被划归为传统植物药的范畴，早在1988 年欧共体就制定了《草药制品管理准则》对草药的概念进行了明确的规定、1990 年提出草药的《药品生产质量管理规范》（Good manufacturing practice）。2004 年颁发了《传统药品法》（Traditional drugs Act）强调从2004 年开始，传统草药制品在欧盟成员国境内已使用超过15 年以上，同时提供该产品在欧盟以外的国家或地区使用30 年以上的证明，且产品需符合药品质量标准，可通过登记注册，作为传统药品在欧盟销售和使用。

    中药上市后再评价体系待完善

    我国药品上市后再评价起步较晚，虽相继出台了相关政策法规，但在不同阶段，每个相应法规都存在一定的问题。

    2001年《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》发布，原则性规定了上市后药品再评价制度，为上市后药品再评价立法提供了法律依据。其不足之处在于不全面且可操作性有限，没有详细具体的实施方法和管理措施来支撑相应的法律条文。

    2004年《药品不良反应报告和监测管理办法》发布，对不良反应监测工作进行了相对细化的规定，但对于解决实际问题的操作性仍然不强，例如对严重不良事件的调查和处理以及要求企业对上市药品进行安全性研究等缺乏明确规定等。

    2007年《药品召回管理办法》发布，指出药品安全隐患的调查和评估，给出了相应的召回制度以监督药品流通，但对召回制度和流通监督力度不够。

    “鱼腥草”注射液、“刺五加”注射液、“香丹”注射液、“双黄连”注射液事件等不良事件的发生，国家食品药品监督管理总局发布了相关的中药注射剂再评价法规。

    2009年《药品上市后临床试验指导原则(草案)》发布，填补了药品上市后再评价我国法律依据的空白，奠定了再评价法律法规的基础，重点讲述的是上市后评价的基本原则，但讲述较为笼统，原则性地给出了药品上市后临床试验的基本原则，在如何管理和临床可操作方面，没有提出具体的方法。

    2010年《中药注射剂安全性再评价7个技术指导原则(试行)》发布，对中药注射剂的质量安全保障做出详细的规定，7个技术指导原则涉及生产工艺、质量控制、非临床研究、临床研究、风险控制、风险效益评价、风险管理计划等方面，然而内容较为宽泛，对于中药注射剂上市后再评价的内容、实施方式、工作方案和临床操作技术规范等也没有明确规定，使得中药注射剂上市后研究内容泛化，企业、研究者在开展中药注射剂上市后再评价相关研究时无据可依。

    2011年，《药品不良反应报告和监测管理办法》发布，在2004 年发布《办法》的基础上进行了补充和完善，虽明确了报告程序和具体要求，细化了不良反应的报告要求，但还缺乏配套的管理规定。

    国际上药品上市后再评价的相关法律法规、技术规范指南体系已较完善，用以指导企业、医院、研究者及相关工作人员开展相关的工作，表达了WHO、FDA、EMEA 对药品上市后安全管理最强有力的建议，为开展上市后再评价工作提供技术性支持。因此，如何根据当前国际上市药物再评价技术的发展，结合我国中药上市后再评价本身的特点，以国际标准为基础，运用现代前沿方法，形成系统的有普适性特点的中药上市后临床再评价相关技术规范，是一项艰巨而迫切的任务。

    探索技术规范的制定原则

    技术规范是指导中药上市后再评价工作有序开展的重要技术性指导文件，其制定目前尚缺少成熟的方法。技术规范的形成有很多的路径，比如科研成果向技术规范转化、针对性地进行科学研究、政府部门的决策等。

    科研成果是技术规范形成的基础，技术规范是科研成果推广的重要形式，中国中医科学院中医临床基础医学研究所在《国家标准制定程序》以及《中医药标准制定管理办法（试行）》等技术文件的基础上，响应2012年12月16日国家中医药管理局下发的《中医药标准化中长期发展规划纲要(2011-2020 年)》中指出的要加强中医药科研成果向标准转化的方法研究的指示，探索出中药上市后再评价相关科研成果向技术规范转化的方法及其基本原则。

    制定技术规范的目的性

    由于技术规范的对象是需要将其标准化的主题，因此“需要”是确定技术规范的关键。不仅要从宏观角度进行阐述，还应当从微观层面分析，制定该技术规范的目的是什么？是进一步了解中药临床使用和不良反应的发生情况，从而探索出中药(中药注射液)过敏反应的发生特征及机制，指导临床合理使用中药，还是有利于更合理的选择和利用药物，使患者在就医时得到最佳的治疗效果和最小的经济负担，合理分配有限的医疗资源等。

    制定技术规范的可行性

    即目前是否已经具备了技术规范形成的相关科研成果、技术和条件，制定技术规范是否切实可行，比如技术条件是否成熟，是否在相关领域掌握了该项技术的最新进展? 技术规范的指定人员是否齐备？是否具备较强的科研能力和良好的人员基础? 在该领域是否能够达成一定范围的共识等，这些都是技术规范制定之初应当充分考虑的因素。

    技术规范的适时性

    由于技术规范的制定需要一定的时间，因此适时性不仅要考虑目前是否是最恰当的制定技术规范的时间，而且从技术角度来讲，是否充分预计到该技术的发展，完成的技术规范还能否适应届时技术水平的要求，能否在预定的时间日程内完成技术规范的制定工作等等。

    技术规范与相关文件的协调性

    指的是应充分考虑到新技术规范的制定是否在现行的法律法规所规定的框架下，能否与相关的标准或技术文件进行协调；如果现有的技术规范能够满足目前行业的需求则没有制定新技术规范的必要；如果目前本领域的技术有了新的发展动向和进展，则可在现有的技术规范的基础上进行修改，开展相应的修订工作，不必制定新的技术规范。

    综上所述，建立我国中药上市后再评价相关技术规范，是世界医学发展的大趋势。建立中药上市后再评价技术规范能够为企业和研究单位提供相应的技术指导和支持，因此，在尚无前车之鉴可循的情况下，不妨借鉴 WHO、美国和欧盟的做法和经验开展中药上市后再评价技术规范的研究工作。当然，由于中医药标准建设工作尚处于初级阶段，技术规范的制定仍处于起步阶段，因此本研究过程中难免存在着不足，技术规范的制定方法和程序还需在今后进行进一步的验证和修订。
 

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