槲皮素在慢性肾脏病防治中的研究进展

 
  
   槲皮素(quercetin，QU)是一种化学命称为3，3’，4’，5，7一五羟基黄酮的黄酮类化合物，在植物界分布广泛，多种食物及中草药均含此成分，因其具有多种生物活性和较高药用价值而成为近年来研究的热点。
 

1 QU的药理作用及药物代谢动力学研究
 

    相关研究表明，当QU在大于40ug／ml时有致突变或致癌的可能性，而另有研究证实，Qu没有致癌性，人对Qu具有良好的耐受性。Qu具有抗纤维化、抗氧化、抗过敏、抗血栓、抗炎、抗菌、镇痛、清除自由基、抗病毒、抗肿瘤及止泻等多方面的药理作用。Qu多以苷类形式存在，由于所连接的糖的类型和位置不同形成多种黄酮苷，苷类因其苷键不稳定而易水解脱糖。Qu苷类口服后大多在肠道内细菌作用下分解为Qu和糖类，此外在结肠含量最丰富的p一葡萄糖酶也可分解槲皮素苷类。Qu可经易化扩散被肠上皮细胞吸收，吸收后主要分布于肠道，其次是肺和血浆，其血浆蛋白结合率较高，代谢后多以原形或结合成葡萄糖醛糖酸苷的形式排出体外。
 

2 QU对肾脏纤维化影响的研究
 

    肾脏组织中细胞外基质(ECM)的过度沉积是肾脏纤维化的主要表现，是原发性肾病引起的肾功能缺失，糖尿病肾病，梗阻性肾病和慢性肾小球肾炎等发展到终末肾衰的共同进程。肾脏纤维化根据解剖部位划分常包括：肾小管间质纤维化、肾小球硬化和肾脉管系统改变(肾小球和小管周毛细血管缺失)，其中肾小管问质纤维化被认为是肾功能不可逆缺失和终末肾衰竭进程中最稳定的指示因子。
 

2．1 QU对肾小球系膜细胞影响的研究  系膜细胞(MC)是肾小球中主要固有细胞之一。在生理情况下，MC的数量、形态和位置均保持相对稳定，其合成基质的能力也较小。但在异常时，MC过度增生与凋亡减少导致IV型胶原(CoLIV)、纤维连接蛋白(FN)等增多。多种细胞因子和炎症介质分泌导致的细胞外基质的过量生成和多种炎性细胞的聚积是多种肾脏疾病的主要形态表现和核心病理环节，也是导致肾小球硬化的主要原因。申兵冰等研究发现QU可显著抑制系膜细胞增殖，使系膜细胞阻滞于Go—G1期，且高浓度Qu能剂量依赖性地减少系膜细胞在AngⅡ诱导下的细胞外基质的分泌，有诱导系膜细胞凋亡的作用，其作用机制与下调转化生长因子B1(TGF—p1)的表达有关；QU尚能剂量依赖性地下调LPS诱导下的系膜细胞单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)的分泌，具有抗炎作用，可用于阻断慢性肾小球疾病的炎症进展。有研究报告，槲皮素、大黄、川芎等中草药或有效成分能够抑制肾小球系膜细胞增殖。
 

2．2 QU对肾小球内皮细胞影响的研究相关研究表明，肾脏纤维化的发生发展与内质网应激有关。内质网应激是指因多种因素导致大量未折叠蛋白在内质网聚集而引发的一系列病理生理反应。非对称性二甲基精氨酸(ADMA)，不仅是尿毒症毒素，而且还是慢性肾脏病、心血管疾病，以及全因死亡的独立危险因素。有研究表明QU可以抑制毒胡萝卜素引起的肠上皮细胞的内质网应激。郭维康等用Qu预处理肾小球内皮细胞后再用ADMA刺激细胞，发现内质网应激蛋白PERK、ATF4及CHOP的产生较ADMA组减少，说明QU可以抑制ADMA引起的内质网应激过程。
 

2．3 QU对肾小管间质纤维化的研究  肾小管间质内ECM的大量积聚、成纤维细胞大量增生、小管萎缩及间质炎性细胞浸润是肾间质纤维化的主要特征，是各种原发或继发性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。胡秦采用体外抗肾间质纤维化模型对中药复方、中药单味药和单体化合物进行了系统的活性筛选，发现QU等中药单体化合物具有体外抗肾间质纤维化作用，并从细胞和分子水平证明了中药可能通过抑制成纤维细胞增殖，抑制胶原蛋白的分泌，抑制细胞分化和抑制TGF—p信号通路等途径发挥抗纤维化作用。张晓暄报道，Qu可以减轻单侧输尿管梗阻模型(uuo)大鼠肾间质纤维化病理改变，降低uuo大鼠梗阻侧肾脏组织匀浆羟脯氨酸(Hyp)含量以及减低UUO大鼠肾脏组织中TGFB一1、结缔组织生长因子(CT-GF)、a一平滑肌肌动蛋白(a一SMA)的表达，从而减轻UUO大鼠肾间质纤维化，其作用机制与抑制肾小管上皮细胞转化成肌成纤维细胞有关。齐荔红等研究发现Qu能浓度依赖性地抑制血清、血小板源生长因子(PDGF)或TGFfl一1刺激的NIH3T3细胞增殖和胶原合成，具有体外抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的作用。
 

2．4 Qu对。肾小管上皮细胞影响的实验研究  细胞免疫是肾小球疾病发生发展的机制之一。研究表明肾小管上皮细胞(TEC)可作为抗原呈递细胞(APC)参与细胞免疫，B7家族作为抗原提呈过程中最重要的协同刺激分子，具有使TEC发挥对T细胞的免疫调节作用。全大勇研究发现，肿瘤坏死因子一仅(TNF一a)可以刺激肾小管上皮小表达协同刺激分子B7相关蛋白一l(B7RP一1)，而B7RP一1在肾小管上皮细胞的表达可能对肾小管间质起保护作用，QU对肾功能的保护作用可能与其影响肾小管上皮细胞的表达进而影响细胞免疫相关。程弓等研究表明，QU对TGF—p刺激的正常大鼠肾小管上皮细胞转分化有明显抑制作用。姜宗培等报道，QU能够通过抑制纤溶酶原激活物抑制因子一1(PAI一1)、肾小管上皮细胞单核细胞趋化蛋白一l(MCP一1)和胶原I型(Col—I)的表达而部分逆转TGF—p1诱导的肾小管上皮细胞ECM的积聚，有利于延缓肾间质纤维化的发生发展。
 

3 QU在糖尿病肾病发病机制中的相关实验研究
    徐向进等研究发现，Qu能够纠正糖尿病早期肾脏高滤过、高灌注的机制与其抑制糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶C活力和肾脏皮质TGF—B1基因的过度表达有关。此外，QU能明显降低糖尿病大鼠尿白蛋白排泄，抑制肾小球肥大，延缓肾小球基底膜增厚及触突融合，能明显改善糖尿病大鼠肾脏超微结构的病理改变，对糖尿病大鼠肾脏有保护作用。在探讨QU治疗糖尿病肾病机制的研究中发现：①Qu通过抑制糖尿病大鼠肾脏组织非酶糖化及氧化，对糖尿病肾病有控制作用；②Qu防治糖尿病肾病的作用可能与抑制TGF—B1蛋白及基因过度表达有关。陈晶波研究发现，QU能够减轻2型糖尿病大鼠肾脏病理改变，延缓糖尿病肾病进展与其能改善糖脂代谢、减轻氧化应激、降低24小时尿蛋白以及减少肾脏泛素、NF—KB p65表达，从而抑制炎症因子的活化有关。另有研究表明，肾组织TGF—B的升高可能与肾组织糖基化终末产物(AGEs)积聚、蛋白激酶c激活、血管紧张素、肾小球内高压等有关。傅静奕等报道，QU使尿蛋白减少的机制与降低AGEs含量有关，而不是通过降低肾组织TGF—B实现的。梅小斌等研究发现QU可能通过降低肾小球p27水平和肾小球ECM蛋白水平，减少尿白蛋白的排泄，从而改善糖尿病肾病肾功能。
 

4 QU在其他肾脏病中的相关研究
    吴红赤等发现，环氧合酶一2(COX一2)的合成参与了QU对镉致急性肾损伤的保护作用，提示QU对镉致急性肾损伤的治疗作用可能与其抑制镉诱导的炎症反应有关。Morales等发现，QU通过与金属离子的络合，提高金属硫蛋白水平，减少自由基产生，从而抑制镉诱导的脂质过氧化反应和微炎症反应，可能是其治疗镉致急性肾损伤的机制之一。吴立平等报道Qu对CsA引起的肾小管病理性损伤有较好的保护作用，对CsA损伤模型大鼠的尿蛋白、血BUN、血Cr含量的升高均有显著降低作用，还可明显增加肾组织中还原型谷胱甘肽含量及过氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性。谭州科等研究发现，QU对慢性环孢素肾病有一定的保护作用可能与降低尿蛋白排泄、下调肾组织TGF—B1、OPN、仅一SMA、COL—IV的表达，延缓肾小管问质纤维化进程有关。刘明学报道，0u能有效预防2，3，7，8一四氯二苯并二嗯英(TCDD)所致的先天性肾积水，作用机制与其降低胎鼠输尿管粘膜上皮Prxl蛋白表达有关。李列平等发现QU对防治慢性肾功能衰竭(CRF)有显著效果并能有效提高CRF时血浆及肾组织中促红细胞生成素(EPO)含量及减轻肾间质纤维化。
 

5小结
    综上所述，通过大量实验研究和多角度多层次的机制探讨发现，槲皮素在多种慢性肾脏病和糖碌病肾病的防治中有着广泛的应用前景。但因其作用机制的复杂性和交叉性导致大部分的实验研究结论具有不确定性。笔者认为，从细胞信号通路作为切人点对其进行研究，可能是整合不同角度和层次研究成果、加深对其作用机制认识的突破点。
 

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