中药提取物促进睡眠作用研究进展

    失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足。迄今大量研究显示，许多中药提取物具有促进睡眠作用，能显著改善睡眠质量，且与西药可产生协同作用。笔者现将近5年的相关文献综述如下。
1  具有促进睡眠作用的中药提取物
1．1酸枣仁提取物
    酸枣仁提取物的主要有效成分为酸枣仁总皂苷和总黄酮，酸枣仁皂苷A(或其代谢产物)通过血脑屏障(BBB)后不仅增加Y一氨基丁酸(GABA)A受体的表达，还可影响钙调蛋白对钙离子的转换，拮抗大脑中的兴奋性神经递质谷氨酸，从而改善睡眠状况。而黄酮类，如斯皮诺素进入中枢后，对突触后5一羟色胺(5一HT)1A受体起拮抗作用，进而起到镇静催眠的作用。王氏等以地西泮为阳性对照，观察了酸枣仁半仿生提取物和乙醇提取物对小鼠入睡率、入睡时间、睡眠持续时间的影响，结果表明，酸枣仁提取物能明显缩短小鼠的入睡时间，显著延长睡眠持续时间，表明酸枣仁提取物能明显改善睡眠。孙氏等通过水提醇沉降法提取酸枣仁提取物，并根据其对小鼠的镇静、催眠试验研究认为，酸枣仁提取物与其他改善失眠药物有协同作用。
1．2柏子仁提取物
    孙氏等通过实验研究表明，柏子仁提取物柏子仁皂苷和柏子仁油均具有镇静催眠作用，柏子仁皂苷作用在一定范围内随剂量增加镇静催眠作用加强。肖氏等通过动物实验研究表明，柏子仁油既能缩短实验动物的入睡时间，又能提高实验动物的入睡率，他们还用高效液相色谱法检测受试小鼠脑组织单胺类神经递质含量，认为柏子仁脂肪油可能通过提高小鼠脑内去甲肾上腺素(NE)及5一HT水平，同时抑制脑内多巴胺(DA)释放，从而抑制中枢神经，达到镇静催眠功效。
1．3灵芝提取物
    江氏等通过灵芝提取物对实验动物的研究表明了灵芝提取物对睡眠的改善作用，并认为该作用可能是通过灵芝多糖调节神经系统，近而影响松果体对褪黑素的分泌；灵芝多糖还具有显著的拟超氧化物歧化酶(s0D)活性，促进氧自由基的清除，对0H有清除作用，可显著清除机体产生的自由基，阻止自由基对机体的损伤，减少机体的疲劳，因此，抗氧化作用也有可能是灵芝改善睡眠的作用机制之一；此外，灵芝对中枢神经系统有明显镇静作用，能使动物的自发性活动减少，肌肉轻度松弛，并能增强巴比妥类药物的中枢抑制作用，但本身并无催眠或麻醉作用，这也许是灵芝能改善睡眠原因的一方面。Cui等相关研究也显示了灵芝提取物的催眠作用，尽管其作用机制仍不清楚，但这种效果不排除有关细胞因子如肿瘤坏死因子一a的调节的可能。
1．4五味子提取物
    徐氏等采用小鼠直接睡眠实验、延长戊巴比妥钠睡眠时间实验、戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验、巴比妥钠睡眠潜伏期实验对五味子提取物改善睡眠作用进行评价，结果表明其可明显延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，明显提高戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠发生率，明显缩短巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期，但对直接睡眠小鼠的入睡动物数、睡眠时间均无明显影响。有研究表明，五味子提取物中，五味子醇甲能增强PCI2细胞对谷氨酸的摄取，降低胞外谷氨酸的浓度，并拮抗6一羟基多巴胺(6一OHDA)对PCI2细胞摄取谷氨酸的抑制作用，而起到镇静安眠的作用。另外，五味子醇甲、五味子醇乙对中枢神经系统有类似安定药的作用特点，从化学结构上看，五味子醇甲、五味子醇乙的八元环上均有-OH而其他对中枢系统作用不明显的成分则没有，所以其作用机制可能与其化学结构有一定关系。
1．5菊花提取物
    Kim等实验研究表明，菊花提取物可增加谷氨酸脱羧酶的表达水平，但不影响GABAA受体的a1-、B2-、y2-亚基在小鼠脑海马的表达，这表明减少aI-亚基表达量并不会引起谷氨酸羧酶表达的改变，而菊花提取物能使氯离子通道激活，细胞过极化，拟似GABA的作用，与戊巴比妥钠相似，起到抑制中枢系统的作用。
1．6甘草提取物
    Cho等通过对甘草提取物及其黄酮类化合物光甘草酚的研究发现，光甘草酚可与GABAA-BZD受体结合，进而增加睡眠时间，减少睡眠潜伏期，提示甘草提取物通过对GABAA-BZD受体的变构调节诱导睡眠，有改善睡眠的功效。
1．7龙眼提取物
    Ma等的研究说明龙眼提取物通过增加GAB从受体y亚基表达的a-亚基和B一亚基的表达而延长睡眠时间，减少睡眠潜伏期，但对谷氨酸脱羧酶并没有影响，龙眼提取物本身虽不能诱导睡眠，但通过GABA能系统的修改，可以增强戊巴比妥钠引起的睡眠行为。另外，通过对实验中睡眠结构和脑电图功率谱的研究分析，表明龙眼提取物还可通过改变调节睡眠的大脑皮质而改善睡眠。
1．8西番莲提取物
    Appel等针对西番莲提取物对GABA系统的影响进行了调查，结果表明，西番莲许多药理作用是通过亲和GABA-A和GABA—B受体、对GABA系统的调节和对GABA摄取的影响而达到的。研究表明，西番莲提取物通过对GABA系统的调节，可起到改善睡觉的作用。
1．9全蝎提取物
    周氏等研究显示，全蝎提取物(BmKE)对中枢神经系统一定的抑制作用，起到了镇静催眠的效果；BmKE能降低大脑皮层N一甲基一D一门冬氨酸受体(NMDAR)的结合活性，提高GABAA受体结合活性。BmKE对NMDAR及GABAA受体结合活性的改变，可能是起镇静催眠效果的原因之一。
1．10西红花提取物
    西红花提取物中主要活性成分有西红花酸、西红花素、西红花醛等。研究发现，西红花水提取物可以剂量依赖性地降低小鼠自主活动和延长睡眠时间；低剂量西红花醛可降低自主活动度，并且剂量依赖性地延长戊巴比妥钠引起的翻正反射丢失时间；西红花素未发现具催眠及肌肉松弛作用。其具体改善睡眠作用机制虽还不清楚，但刘氏等认为可能与GABA-苯二氮卓受体复合体和阿片系统有关。
1．11栀子提取物
    研究表明，栀子提取物中含栀子苷、栀子内酯、栀子黄酮和熊果酸等多种物质，熊果酸能抑制细胞内钙离子的释放和细胞外钙离子的内流，从而抑制谷氨酸释放，对中枢系统起到抑制作用达到镇静安眠的效果。Kuratsune H等通过双盲、安慰剂对照、交叉试验对栀子提取物中西红花酸的研究，表明其能有效提高睡眠质量，减少觉醒次数。
1．12缬草提取物
    Shinomiya等通过缬草提取物对大鼠睡眠一觉醒周期影响的观察，表明缬草提取物不仅有诱导睡眠的作用，还可提高睡眠质量。有学者通过反复动物实验证明缬草提取物的作用强度与给药剂量有关，随剂量增加，作用有所增强。大量报道表明，缬草提取物能加强大脑皮层的抑制过程，减低反射兴奋性，虽不引起动物睡眠，但可增强巴比妥的睡眠作用。
1．1 3夜交藤提取物   
    李氏等对夜交藤提取、纯化，得到其主要提取物夜交藤苷、夜交藤蒽醌以及夜交藤黄酮3种成分，并通过动物实验证明3种成分均能改善睡眠，其中以夜交藤苷功效更为显著，黄酮类对神经系统的抑制作用也可能是其作用的原因之一，但具体机制还需研究。
1．14半夏提取物
    赵氏等对半夏不同提取物的比较显示其有明显的改善睡眠作用，但具体机制尚不明确。相关药理研究发现：半夏总生物碱和钩藤总生物碱联合使用具有抗惊厥作用，其机制可能与降低对谷氨酸神经元的刺激和增加对GABA神经元的抑制作用有关，而这一作用可能与半夏提取物镇静、催眠作用有密切关系。
1．15白芍提取物
    张氏等研究不同剂量白芍提取物对改善睡眠的影响，通过小鼠实验，表明其不仅能改善睡眠质量，还与巴比妥钠有协同作用。相关研究认为，白芍提取物对中枢神经系统和副交感神经的抑制作用可能是改善睡眠的原因之一。
1．16夏枯草提取物
    夏枯草为药食两用植物，是治疗失眠的传统中药，其提取物主要成分含有三萜类、黄酮类、苯丙素类和皂苷等多种化学成分。庄氏对夏枯草提取物的研究表明，其具有明显的镇定、催眠作用，对小鼠自主活动具有明显抑制作用，可改善睡眠治疗，但有关夏枯草提取物镇静、催眠物质系统研究未见报道。
1．17刺五加提取物
    李氏等通过对刺五加主要提取物刺五加皂苷的动物实验研究，表明其虽无直接致睡眠作用，但具有明显的促进睡眠作用，其作用机制尚不清楚。
1．18蛇床子提取物
    贺氏等研究表明，蛇床子提取物蛇床子素等具有中枢抑制作用，能有效改善睡眠质量，且通过谱效关系对蛇床子提取物进行进一步分析也证明其中有多种物质有镇静催眠的功效。但其作用机制及效量关系仍有待进一步研究。
1．19杜仲雄花提取物
    研究发现，杜仲具有多种药理作用，如调节血压、降低血糖、调节血脂、抗菌、抗病毒、抑制肿瘤细胞生长、滋补身体等功效。有学者通过动物实验对杜仲雄花提取物进行研究，发现其与阈上剂量戊巴比妥钠有协同作用，且对睡眠潜伏期及睡眠时间的影响具有显著的剂量相关性，与西药相比不良反应较小，但其作用机制还有待研究。
2述评
    目前市场上治疗失眠药物主要有：①苯二氮卓类；②非苯二氮卓类受体激动剂，非苯二氮卓类药物主要包括GABA受体激动剂、吡唑嘧啶类、吡咯环通类等；③褪黑素类受体激动剂催眠药；④有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神失常药物，以及抗抽搐药物等。这些药物均能通过对相关的神经递质产生作用而延长睡眠时间，提高睡眠质量，但容易产生耐药性和不良反应，目前仍没有具备体内清除迅速、无延续作用、无依赖作用等特点的较为理想的催眠药。
    近年对中药提取物的研究发现，中药提取物也具有与西药相类似作用于谷氨酸、DA、5一HT、NE及GABA等神经递质而促进睡眠的作用，如灵芝提取物对褪黑素分泌的影响，柏子仁提取物对5-HT水平的提高，酸枣仁提取物同时作用于GABA及谷氨酸的表达，均与现代治疗失眠的西药机制相似，且中药治疗效果更有效、不良反应更小，对中药提取物的研究给临床治疗失眠带来了新的指导思路。
    但从整体来看，目前对中药提取物的实验研究方法未能统一，实验条件无统一标准，这使实验结果差异较大；另外，大多数中药提取物治疗失眠的实验研究都是动物实验，对人体研究较少；而因为对失眠原因的不明确性，目前的失眠动物模型的可信度仍有待考察；动物实验虽一方面表明中药提取物的有效性，但仍需相关临床的研究才可明确其安全性；由于失眠的因素与环境、精神、情绪等均有较为密切的联系，而在临床观察研究中，少有对此方面的控制，缺乏确切的标准和完善的方案，因而使研究结果缺乏说服力。笔者认为，未来的研究不仅需要对动物模型、研究标准等进行更详尽的完善，更多细致的临床观察和对失眠机制的探索也会带来更加新颖的思路与方向。
 

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