周 颖:李梢谈中药作用机理与药效系统评价研究

本报记者 提出了基于生物系统调控的中药组合研究，以及中药系统效应研究的思路与方法，并从生物网络调控的角度，为方剂干预证候的多靶点效应及其效应机制提供了启示；从整体、组织、细胞、分子的多层次变化研究阐明中药复方调节血管新生的作用机理，并寻找到其有效成分及组合；有关成果被国际最具影响的药理学研究刊物《药理科学趋势》的综述文章认为是目前治疗血管新生的代表性中药复方之一；建立了干预心脑血管病的中药复方不同配比的效应分析与中药方剂药效系统评价方法，参与研究的科研成果获得2004年度国家科技进步二等奖。 　　这是清华大学生物信息学研究所副教授李梢博士主持的课题组近年来在中药方剂作用机理与药效系统评价研究方面取得的成果。 　　李梢认为，中药方剂既是在传统中医学、中药学理论指导下的应用体系，又是一个复杂的化学体系。从其现代研究的进展来看，迄今遇到三个密切相关的难点问题：即中药方剂的证候效应评价、中药方剂药效物质的组成关系、中药方剂的多靶点整合调节作用机理。方剂的研究一直是中医药现代化的重点领域之一，近年来取得了颇多进展。这为进一步探索以上难点问题打下了坚实的基础。同时，系统复杂性研究、系统生物学等前沿学科的新兴，也为进一步揭示方剂复杂体系的奥秘，发展新的研究策略与方法学带来了可能。 　　值得进一步思索的是：中药方剂药效物质的研究是否需要中药成分的全面理清？如何找到中药真正有效的部分，阐发并优化其组成关系？中药方剂作用的证候靶点如何界定以及性能如何评价？靶点与靶点之间如何形成整合调节效应？能否通过阐发靶点之间的关系来优化中药组合？ 　　与中医证候等研究相同，中药方剂的研究也涉及从宏观到微观，逐步深入又逐步融合的过程。中药方剂各种成分之间的相互作用，尤其是各种成分朝向证候效应的整合调节作用，是方剂对于复杂病证综合发挥疗效的基础与特色。因此方剂作用机理研究，不仅涉及到复杂的化学体系，也涉及到复杂的生物系统。在此背景下，探索中药方剂的作用机理，除了测试分析技术、药物信息学、化学信息学、化学生物学的进一步发展之外，也有赖于生物信息学、系统生物学的大跨度结合。 　　就中药的组合规律而言，多种药物的交互作用、组合形式是方剂形成其系统效应的基础，并且与所作用的病证对象息息相关。因此如何分析中药的组合关系，综合评价并优选不同药物的最佳组合尤为必要。人工智能、数理方法的发展，为诠释中医方剂配伍中定性描述的关系，从生物效应上探索方剂的最优组合、寻找其配伍规律提供了契机。开展中药药效系统学研究，可望为客观评价中药的实际效果开拓新的方法。 　　针对中药作用的有关高维空间小样本数据，李梢课题组建立了模式识别、模糊综合评判等方法，应用于评价中药不同配比的分析与优化、寒热方剂的综合作用等方面，取得了较好效果。通过中药不同配比生物效应的分析，发现适当的配比可以提高疗效，配比不当反而会降低药物各自的疗效，不同配比间存在着非线性关系；以“同病异治”为切入点发现，寒、热方剂在不同环节上均能有效地阻抑炎症动物模型的早期病变，并能够在调控疾病相关基因表达及表达产物上发挥一定的作用；从“方证相关”的角度出发，寒、热方剂干预机体所引起的部分生物分子的节律变化与寒、热证候临床特征的动态演变具有共同的节律模式。这提示不同药性配伍方剂的综合效应也具有与证候相关联的时、空特性。 　　因此，重视中药通过不同组合所引起的机体多环节、多靶点改变，系统分析其与病证过程的内在联系，是探索中药方剂作用机理的一个重要切入点。中药方剂可能是通过对复杂病证相关生物网络的调控，在干预病证有关生物分子组合及通路上，发挥“多因微效”的整体调节作用。中药方剂对于复杂病证的整合调节效应，则可能是在微小变动的基础上，系统“涌现”的结果。 　　课题组有关研究提示，从基于辨证论治的方剂传统配伍到基于生物系统调控的中药有效组合是中医药现代化过程中值得重视的内容，中药组合的规律分析、组合效应研究、系统特性提取则是其中的关键环节。李梢认为，可充分发挥生物信息学计算、设计的作用，进行中药有效组合筛选、优化，重点解决中药有效组合如何调节病证相关的复杂生物系统，可望阐发中药方剂的整合调节作用等核心问题，并为中医药现代化提供新的途径。 　　他说，目前生命科学中各分支间深入交叉，系统复杂性研究、系统生物学方法陆续涌现，为分析中药方剂干预下机体不同层次的生物效应，研究方剂的作用特点及系统内涵，提供了发展的空间。同时，以确有疗效、成分明确的中药组合为探针，可望开启复杂病证研究中“以药测病”、“以药测证”的思路，为生物信息学计算模型提供验证，并从新的角度促进中医药相关的生理病理系统与药物干预系统的有机整合。

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