王秀萍 ，常军民 ，张富洪 :中药制剂的质量控制与评价研究

中药制剂现代化必须以中医药理论为指导，以临床疗效为基础，运用现代科学技术研究现代化中药制剂。由于历史及技术等原因，目前传统中药制剂存在诸多问题，如中药原料的质量控制标准不统一，中药提取方法差异较大，对制剂稳定性、生物利用度、药代动力学、生物效应等的研究薄弱，中药制剂的质量标准还不完善等，严重制约阻碍了中药现代化和国际化的步伐。现从药材因素、提取工艺选择、质量标准研究、稳定性4个方面，介绍中药制剂质量控制与评价的研究现状。 l 药材因素 中药的质量是中医赖以生存和发展的保障。目前存在的主要问题有药材种植和产地混乱、伪劣中药混入、药材采收不当、农药残留和重金属或杂质超标、饮片流通环节管理不到位、炮制储藏保管标准不统一、质量标准不统一等。如产地不同，同一植物所含有效成分不完全相同；制剂投料时，若用贮藏不当的药材(霉烂、变质、走油、虫蛀等)会直接影响制剂质量；药材炮制前后的有效成分有质和量的变化，若炮制时不依法炮制，用了不合格制品或以生品代制品，疗效则相差甚远。 中药标准化研究涉及到药材的种质基因、生态环境、栽培驯化技术、采收加工、贮运、饮片加工炮制、制剂工艺等复杂因素，其研究的思路与方法为 ：1)建立现代中药质量标准评价系统，内容包括中药材质量标准研究，资源调查与鉴定，活性成分研究，专属性定性、定量分析方法的建立，中药质量的生物学评价方法。2)现代中药饮片研究，在药材质量标准研究的基础上实现饮片的标准化。3)中药复方制剂的质量标准研究，以药材饮片的质量标准化为前提。4)中药质量评价数据库与自动判别系统，在中药材、饮片、中成药质量研究的基础上，采取标准数据、图谱，建立综合数据库及多维检索、判别评价系统，实现中药质量标准评价的规范化、自动化、现代化。 制定中药规范化的质量标准是保证临床用药安全、有效、稳定可靠，促进中药现代化和国际化的关键。药材生产从产地开始应严格把好鉴定关，重视中药材种植、养殖质量，使其基源明确；使药材加工运输规范化，规范药材炮制加工及养护技术，对生产实施GMP和GSP管理，将产销用储多环节结合起来。目前中药质量标准正从简单的单个成分含量测定转向以先进技术为手段对多组分、多指标的含量测定，国家食品药品监督管理局(sFDA)已对中药注射液提出了建立指纹图谱的要求，并将以此为突破口逐步实现中药材、中成药质量标准的现代化。 2提取工艺选择 2．1 提取工艺考察 传统的中药提取方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法。近10年来，科技人员对其工艺参数进行了较为系统的考察，建立了目前公认的参数确定方法，即以指标成分的浸出率为指标，通过正交设计、均匀设计、比较法等优选浸提工艺条件，确定参数，最后获得各因素的最优水平组合。 1990年版《中国药典(一部)》和《卫生部药品标准·中药成方制剂》1～9册共收载中成药1 945种，其中采用水煎煮浸提工艺的多达826种(占42．5％)，1995年版《中国药典(一部)》收载中成药398种，采用煎煮法的有100种(占25．1％)，可见煎煮法仍是最常用的浸提方法之一。但尹梅等经测定发现传统煎药法的浸出率仅为55．5％。随着科学技术的进步，现代浸提新方法、新技术如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、酶法提取法等陆续被采用，提高了中药制剂的质量。 一般医院常仿照中药汤剂的制法将中药提取液做成口服液，或再浓缩、加人辅料制备成各种制剂，而质量控制一般仅作定性检查，没有对主要有效成分作含量检测。为了得到质量好、疗效佳的制剂，有必要对中药提取液的质量进行控制。中药口服液的工艺设计，必须根据临床需要，在中医药理论指导下，以最大限度的提取药物的活性成分为原则设计，应考虑到影响提取的因素很多，如提取溶剂、用量、提取次数及时间、方式、温度、pH值、药物配伍等。 2．2 提取方法分析 中药的浸取是溶剂进入药材，将有效成分从固相转移到液相的过程。一般认为，有效成分在药材中的扩散是决定浸出速率的主要步骤。影响浸出的因素主要有溶剂、温度、压力、固体药材粒度与液体的流动状态等。溶剂的极性、黏度等影响植物组织中不同物质的浸出速度和溶出度。水和乙醇是最常用的溶剂，两者的不同配比混合溶液对中药材的浸出影响很大。温度和压力升高，扩散速度加快，浸出速度也加快，但温度过高可能会破坏热敏成分。近年来发展起来的新提取方法主要有以下4种。 1)超临界流体萃取(sFE)技术：原理是以液态二氧化碳(c02) 为萃取剂，在临界状态下从液体或固体中萃取出所需成分或组分。 C02一SFE技术具有萃取速度快、操作简单和萃取效率高等优点，萃取物中没有残留有机溶剂，特别适用于对热不稳定的中草药及其组分，所提取的有效成分具有最大的生物活性。SFE技术在羌 活和穿心莲的研究、有效成分的富积和生产工艺中得到了成功应用。其局限性在于，在一般情况下只适用于提取亲脂性、分子量小的物质，对亲水性化合物和分子量大的成分的提取则有些困难，这需要提高萃取压力和采用加夹剂的技术来实现。 2)膜提取分离技术：原理是以势压及人工施压为推动力，使被分离物在膜之间实现溶质与溶剂的分离，具有可在常温下操作、能耗低、无相变和操作简单等优点。使用膜技术(包括微滤、超滤、纳滤和反渗透等)可以在原生物体系环境下实现物质分离，高效浓缩富积产物，有效去除杂质，在六味地黄汤的研究中取得很好的效果。 3)超声提取技术：原理是利用超声波的空化作用加速中草药中有效成分的溶出，另外超声波的次级效应(如机械振动、乳化、扩散、击碎、化学效应等)也能加速欲提取成分的扩散释放并充分与溶剂混合，有利于提取，具有提取时间短、产率高、无需加热、低温提取(有利于有效成分的保护)等优点。该技术在排毒养颜胶囊内容物的提出中被使用。中草药药用成分大多为细胞内产物，提取时往往需要将细胞破碎，而现有的机械或化学破碎方法效果不佳，超声波提取则有明显优势。 4)微波萃取技术：原理是在微波场中吸收微波能力的差异使得基体物质的某些区域或萃取体系中的某些组分被选择性加热，从而使得被萃取物质从基体和体系中分离，进入到介电常数较小、微波吸收能力相对差的萃取剂中。微波指频率在300 MHz和300 kMHz之间的电磁波，介质在微波场中分子会发生极化，将其在电磁场中所吸收的能量转化为热能。该技术具有选择性高、操作时间短、溶剂消耗量少、有效成分得率高、适用于热不稳定物质等特点，已在魁蒿叶、DNA及RNA等生物活性成分的提取中得到了应用。 3质量标准研究 3．1 质量标准规范化 目前，我国中药质量控制主要是依据《中国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》及《国家药品监督管理局药品标准》等。2000年版《中国药典》收载中药材和中药成品药剂共992种，在质量标准方面比历版药典的水平有显著提高。2000年版《中国药典》 共收载中药成品制剂458种，其中对照鉴别采用化学对照品的有281种，采用对照药材的有80种；规定有含量测定项的142种，其中高效液相色谱法(HPLC法)51种，薄层扫描法(TLC法)32种，气相色谱法(GC法)4种，分光光度法25种。 中药制剂的定量分析是其质量标准的一个重要内容，对保证临床用药的安全有效有特别重要的意义，但定量分析历来是中药质量标准的薄弱环节。以近几版《中国药典》为例，中药制剂中含量测定项目所占比例1977年版为1．48％，1985年版为5．31％，1990年版为8．73％，1995年版为12．81％，2000年版为27．59％，2005年版为60．82％，可见定量分析所占比例逐年大幅度提高。2005年版《中国药典》中药质量标准提升，规定除国家保密品种外，所有中药品种的处方和工艺均要公开，便于监督、检验，对成分基本清楚的常用中药材、中药饮片尽可能建立含量测定。因此，中药制剂中定量分析内容的研究，在相当长的时期内仍将是一项艰巨的任务。中药口服液的质量研究主要包括以下几个检测项目：性状、鉴别、澄清度、相对密度、含量测定、药液pH值、卫生学检查，并要求正常室温考核1年，2005年版《中国药典》新增加了装量检查(即取供试品10支，分别将内容物倾尽，测定其装量，每支装量均不得少于其标示量)。中药口服液是复方制剂，在含量测定分析时首先要进行组方分析，对君、臣药应高度重视，力求找到合理的检测方法。当被测组分受干扰而需进行分离精制时，常用方法是TLC法、HPLC法、GC法、液一液萃取和柱层析。 中药现代制剂的质量控制不仅立足于对最终产品质量的控制、评价，还应加强对制剂研制、生产过程的中间品及半成品的质量评价与控制，使先进合理的工艺路线具有科学的依据。 3．2 中药制剂质量标准现状 就现阶段的中药质量标准而言，与化学药品质量标准的不同之处在于它还不是直接评价疗效的标准，只能是作为药品生产和监督部门检查药厂上市产品真伪优劣的尺度和依据。 1)定性检验：一般仅仅作为判断药品真伪的项目，并不能全面反映全处方的信息。从发展趋势看，对制剂作“全成分”的色谱图像分析或指纹图谱分析，可能更适应中医传统理论的需要。已有不少人对此进行过研究，但至今很少能实际应用到商品分析并纳入质量标准中，问题在于此方面的基础研究工作还是太少。 2)定量分析中的有效性成分：中药制剂的化学成分非常复杂，到目前为止，对有效成分的了解仍十分有限，这在很大程度上限制了对中药制剂进行准确的含量测定。指标性成分的理化性质要求溶于水、稳定、不因煎煮而破坏、不易挥发、专属性强，中药化学研究的进展，改变了一些常用药的指标性成分的选取。近年来，在有些复方配伍药剂中发现有新成分生成，如果选择这些新成分作为新指标体系，不仅可保证复方所用药味正确，也能保证制剂方法和过程的正确，从而使疗效和安全性得到更充分的保障。 3)定量分析中的特征性成分：基于上述认识，在有效性成分难以确定或含量很低，且又确定不了定量方法时，可以对药材中的特征性成分作定量分析处理。但在确定了有效性成分之后，就应该及时将其作为定量分析的成分。 3．3 质量控制的分析方法 几乎所有的分析方法都可用于中药制剂的含量测定。目前应用较为广泛的是光谱法和色谱法。中药制剂多系复方组成，所含成分十分复杂，色谱法具有分离和定量双重功能，故应用较为普遍，结果也较满意。HPLC法是中药制剂质量评价中较常用的分析方法，结合使用不同类型的检测器，如紫外检测器(uV)、二极管阵列检测器(PAD)、荧光检测器(FD)、示差检测器、散射光蒸发检测器(ELSD)、质谱检测器(MS)，可对各类成分作很好的分析研究。但HPLC法的使用有时也受到限制，如分析时间长，指标性成分易受杂质干扰、结果不好，柱易污染、难清洗等。毛细管电泳法(cE法)是新近发展起来的分析技术，目前在中药制剂分析中有广泛的应用前景。2000年8月SFDA决定，首先以建立中药注射剂指纹图谱为突破口，提高中药的质量标准水平，逐步实现中药材、中成药质量标准的现代化。因此，在有效成分不完全明确的前提下制订中药材或中成药的特征指纹图谱，对于有效控制中药材或中成药质量具有重要意义。 中药制剂质量标准的制订，应该体现于从原料药材到成品剂型的全过程，应重点保证有效性成分含量稳定及有效性成分之间的比例相对稳定。含量限度如果很低，当低于O．01％时应建立特征性成分的定量测定方法，或设计浸出物测定方法。在上述方法都有困难时，可以考虑设计生物测定的方法。2005年版《中国药典(一部)》新增的中药制剂检测方法有CE法、粒度测定法、膏药软化点测定法、贴膏剂黏附力测定法、细菌内毒素检查法、溶血与凝聚检查法，农药残留量测定法中增加了有机磷检查法。 为确保制剂质量，应广泛采用现代科学技术，应用新工艺、新辅料、新设备研究开发中药新剂型，确保中药制剂的质量、疗效与稳定性，为中药实现现代化、参与国际竞争奠定坚实的基础。 4 中药制剂的稳定性研究 稳定性试验包括加速试验与长期试验，常用3批供试品进行，基本要求是：中药制剂的供试品应是放大试验的产品，处方与工艺应与大生产一致；供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致；要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法进行验证，以保证中药稳定性试验结果的可靠性；转入大规模生产时，对最初通过生产验证的3批大规模生产的产品仍需进行加速试验和长期试验。加速试验是在超常的条件下进行的，目的是通过加速中药提取物的化学或物理变化，探讨中药提取物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。长期试验是在接近中药的实际贮存条件进行的，目的是为制订中药的有效期提供依据。 周国平等睬用经典恒温加速法，在不同间隔时间内用酸性染料比色法测定制剂中总生物碱含量。木巴拉克等采用加速试验法研究了宣肺清热颗粒剂中橙皮苷热稳定性变化，根据Arrhenius公式处理数据，为该颗粒剂有效期的确定、制剂生产、贮存条件提供了参考依据。邓三尧等采用荧光光谱法考察了清开灵注射液在不同温度条件下及不同存放时间的荧光谱图变化，通过谱图分析，能够反映出不同温度下时间分辨光谱的差异、谱峰强度的差异及不同厂家成品间热稳定性的差异。荧光光谱法能够准确地对中药注射剂的热稳定性进行判定，为中药注射剂稳定性的研究和控制提供了一种新的途径。

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