NF—KB在肿瘤中的研究进展

  核因子一KB(nuclearfactor KB，NF—KB)是一类哺乳动物转录因子家族的总称，在人类的许多疾病中发挥重要作用，从发现至今吸引众多学者的目光。它能影响细胞的去分化和增殖，活化的NF—KB与抑制细胞凋亡、血管生成蛋白的表达以及致癌作用密切相关。随着研究的深入，人们获取了大量关于NF—KB在肿瘤发病机理的信息，并运用于肿瘤的临床治疗当中。现就该领域的研究进展进行综述。
1 NF一kB简介
    研究发现NF—KB广泛存在于各类细胞中，现在已知的NF—KB家族有五个成员，包括p5／p105(NF—KBl)，52／100(NF—KB2)，c—Rel，p65(RelA)和Rel—B，它们 能两两结合成同源性或异源性二聚体，以P50／P65异源二聚体最为常见，能迅速被多种刺激激活…。一般而言，NF—kB存在于胞浆中，并与抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物，可被多种因素激活。激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NF—kB脱落，使得NF—kB得以活化。活化的NF—kB进入细胞核，与DNA接触，从而调节下游基因的表达。
2 NF一kB  与消化系统肿瘤
2．1 NF—KB与结肠、直肠癌David等发现CRC在肿瘤浸润的前缘、中心和正常的粘膜层中NF—KB基质细胞源性因子l[Chemokine(c—x—c motif)ligand 1，CXCLl]等靶基因的表达不同，最大的差异是肿瘤浸润的前缘表达NF—KB的靶基因上调，因而他们认为NF—KB信号下游的靶点与CRC的浸润和进展有关，阻断NF—KB信号通路可能对治疗散发的CRC有效。高表达于CRC肿瘤细胞的神经细胞粘附分子L1CAM(L1)能促进细胞的生长、运动和肝转移。艾兹蛋白是一种细胞骨架交联蛋白，是发生转移必不可少的蛋白分子。(；avert等发现，Ll与艾兹蛋白结合并介导IkB的磷酸化，并且在CRC细胞的近膜区域存在Ll、艾兹蛋白及IkB的复合物，L1、艾兹蛋白和磷酸化的p65存在于CRC组织浸润的前缘，说明L1介导的NF—kB的活化和艾兹蛋白是CRC进展的主要途径。
    可见，以各种方式抑制NF—kB参与的信号通路可成为治疗CRC的重要手段。贝壳杉烷二萜类化合物是一类对多种癌细胞有细胞毒性的物质，其效应的发挥是通过抑制NF—kB的活化，对癌细胞的生长有抑制作用。Inflexinol是一种新近发现的贝壳杉烷二萜类化合物，研究发现，该药通过直接对NF—kB p50亚基半胱氨酸残基的修饰使NF—kB失活，诱导凋亡细胞，从而抑制了癌细胞的生长。糖原合酶激酶一3(GSK一3)是活化NF—kB必不可少的元素。最近的研究表明，曲格列酮正是通过抑制GSK一3的活化使NF—kB失活，达到抑制结肠癌细胞生长的疗效。
2．2 NF—KB与肝胰肿瘤肝细胞癌是一种高致命性恶性肿瘤，Ma等研究发现，天然的Akt／NF—KB的抑制剂染料木黄酮不仅可能有促进三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)抑制人类肝癌细胞株增殖、诱导其凋亡的能力，还能抑制裸鼠模型肿瘤的生长和血管发生，因而，染料木黄酮联合ATO有望成为治疗肝细胞癌的一种新方案。脱羟基环氧醌霉素(Dehydroxymethylepoxyquinomicin，DHMEQ)这种NF—KB抑制剂能通过活性氧依赖机制对人类肝癌细胞产生抗癌效应。
    胰腺癌是消化系统中又一种侵袭性强、对化疗抵抗程度高的恶性肿瘤，NF—KB也已成为治疗此类肿瘤的靶点。目前，吉西他滨是治疗早期胰腺癌的一线用药，但由于获得性抗药、可激活NF—KB等原因，它所能发挥的抗癌作用有限。研究发现，利用微小干扰RNA下调NF—KB的p56亚基，并与吉西他滨联用可抑制胰腺癌细胞的生长，其机理是抑制NF—KB的活化，进而抑制其下游的bcl2(抗细胞凋亡)、cyclin D1(肿瘤的诱发和增殖)、VEGF(血管生成)并激活Caspase一3(促细胞凋亡)的表达。Wang等发现双氢青篙素也能使NF—KB失活，从而使吉西他滨更好地发挥作用。同时有研究发现，尽管GSK一3抑制能使NF—KB失活，但并没有能使胰腺癌对吉西他滨更敏感，因此，人们还需加强对其机制的研究。
3 NF—KB与泌尿生殖系统肿瘤
3．1 NF—KB与生殖系统肿瘤Ras是一种原癌基因，在鸟苷酸置换因子作用下，无活性的ras—GDP可转变为有活性的ra$一GTP，通过启动信号转导中的MAP激酶途径，参与细胞增殖、分化。该基因在人类癌细胞中常发生突变。高度活化的Ras效应途径(ERK和AKT)促进前列腺癌的发展。DAB2IP参与的癌基因一抑癌基因级联能同等激活Ras和NF—KB，促使前列腺癌的转移。
  多配体聚糖能参与调节细胞与细胞、细胞与基质的相互作用、细胞迁移、生长、新生血管的形成以及肿瘤的形成。金属基质蛋白酶一9(MMP一9)是基底膜和细胞外基质的主要结构成分，其活性增加与肿瘤细胞恶性程度相关。很多研究认为NF—KB信号通路激活是MMP一9表达所必需的。有研究发现高表达的多配体聚糖一l可调节NF—KB信号来促进子宫内膜癌细胞的增殖和发育，还能通过NF—KB介导的转录激活增加MMP一9的表达，这都有助于增强子宫内膜癌的侵袭性，因此，抑制NF—KB的活化可能有助于抑制降低子宫内膜癌的发展转移。
  多药抗药是肿瘤性疾病治疗失败的一个重要原因。在乳腺癌中就存在一种被称为乳腺癌耐药蛋白的分子，能减少细胞内药物的蓄积，从而产生耐药。Wangti等发现在乳腺癌细胞株MCF一7中，野生型P53能显著抑制乳腺癌耐药蛋白的活性并增加癌细胞对米托蒽醌的化学敏感性，但突变型153仅有很弱的抑制作用。野生型153的这种效应正是通过抑制NF—KB的活性实现的。另有研究发现，1a，25一二羟维生素D3能抑制他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的生长和NF—KB信号通路的转导，因而，可能成为治疗雌激素抵抗的乳腺癌的新策略。
3．2 NF—KB与泌尿系统肿瘤透明细胞癌是一种较常见的泌尿系统肿瘤，患者多死亡于肿瘤细胞的转移。骨桥蛋白这一磷酸糖蛋白参与肿瘤的发生和转移，NF—KB作为骨桥蛋白下游的靶分子，参与后者转录的快速启动。有学者认为骨桥蛋白在肾透明细胞癌中作用的发挥可能就是通过NF—kB p65参与的信号通路从而保护癌细胞免于凋亡，NF—KB p65和骨桥蛋白均可能是治疗干预肾透明细胞癌的靶点。
  NF—KB与膀胱癌也有密切联系，高侵袭性的膀胱癌中NF—KB的表达明显增高，而低侵袭性的则相对较低。Kodaira等通过对浸润性膀胱癌的细胞株KU一19一19细胞和在无胸腺裸鼠皮下接种KU一19一19细胞分别给予不同剂量的DHMEQ进行干预，发现DHMEQ可阻止NF—KB的核转位，KU一19—19细胞的生存时间和产生的IL一6、GM—CSF等细胞因子被DHMEQ呈剂量依赖性抑制，同时KU—19—19细胞的凋亡也明显增加，阻断NF—KB可能是治疗高侵袭性膀胱癌的新的有效靶位。
4小结
    NF—KB由于其分布及作用广泛，在炎症、免疫反应、肿瘤中都发挥着重要的作用，从发现至今不乏学者研究其在各类疾病中的效应。人们利用已有的研究成果成功地研制了不少治疗药物，亦发现了一些天然药物，但具体的作用途径尚未完全明确，需更加深入地对NF—KB进行研究，使其更好地为人类健康服务。
 

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