中药外敷疗法在恶性胸腔积液治疗中的应用与研究
恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜本身的恶性肿瘤所致的胸腔积液，是一种常见的晚期肿瘤并发症。如果大量恶性胸腔积液不及时处理，可产生胸闷、气促、咳嗽、胸痛等症状，严重者造成死亡，据统计恶性胸腔积液患者的中位生存期仅为3～12个月。因此，有效控制恶性胸腔积液对于改善肿瘤患者症状、
减轻痛苦、提高生存质量、延长生存期有重要的临床意义。目前，有关MPE的常用治疗方法主要有全身化疗、胸腔内局部治疗、热疗及手术治疗等，这些方法虽有一定的近期效果，但仍有相当数量的MPE难以控制，短期内复发率仍然很高。近年来，中医外治法以其独特的优势，在肿瘤的治疗与调护过程中发挥着越来越大的作用，尤其是在治疗恶性胸腹水、癌性疼痛、放化疗后毒副反应，以及防治术后并发症等方面都有良好的效果。笔者就近年来中药外敷疗法治疗MPE的研究作一梳理，以更好地推广中医外治法在MPE治疗中的应用。
1病因病机
MPE属于中医“悬饮”范畴。《金匮要略•痰饮咳嗽病脉证并治》描述为“饮后水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”。《诸病源候论》则有流饮、癖饮之论，指出：“此有饮水多，水气停聚两胁之间，遇寒气相搏，则结聚而成块，谓之癖饮，即悬饮。”其发病之因，一般由外受邪毒，滞于体内，正气受损，脏腑功能失司；或七情失调、劳欲过度，而致人体气机运行不畅，气、血、水运化不利，上焦不宣，中焦不化，下焦不秘，三焦阻滞，痰瘀内结，水饮内停，日久痰浊瘀毒结聚，变生癌瘤，癌瘤邪气流窜胸胁，水饮积结，遂发为胸水。本病主要与肺、脾、肾三脏有关，肺之通调失职，脾之转输无权，肾之蒸化失司，三焦气化不利，久而人体水液代谢失常，水湿积聚，饮停胸胁，络脉受阻，故而胸胁胀痛、咳唾，转侧呼吸引痛；若水饮上犯于肺，肺气宣发受遏，则出现气短息促等症。临证多遵从仲景明训“病痰饮者，当以温药和之”确定总的治疗原则，同时根据表里虚实的不同，随证施治。
2临床研究
2．1单纯中药外敷
贾氏等以黄芪、桂枝、老鹳草等组成抗癌消水膏外敷治疗MPE，将50例胸水细胞学检测癌细胞阳性，体力状况(Ps)>2，近1个月内未接受放、化疗或免疫治疗的肺癌、乳腺癌并发MPE患者，按先后顺序随机分为中药外敷组和免疫治疗组各25例。中药外敷组在患侧外敷抗癌消水膏lO～15 g／次，每日换药1次，每周连用5 d。免疫治疗组每周以干扰素500万单位
胸腔注射1次，在给药前尽可能抽尽胸水，治疗4周后评价疗效。结果中药外敷组有效率为56％，高于免疫治疗组的48％，但差异无统计学意义(P>0．05)。治疗第2周和第4周时胸膜包裹粘连征出现率，中药外敷组为32％(3／25)和48％(12／25)，免疫治疗组为24％(6／25)和36％(9／25)，第4周两组胸膜粘连征出现率有明显差异(P<0．05)。另外，中药外敷组在胸痛、呼吸困难症状改善率和生活质量改善率、恶化率等方面明显优于免疫治疗组。表明中药抗癌消水膏外用治疗MPE是一种有效、方便的手段。
闻氏选取50例肺癌或乳腺癌合并MPE患者随机分为治疗组和对照组，每组各25例。治疗组在患侧外敷解毒利水方药(黄芪、大黄、桂枝、葶苈子、莪术、牵牛子、枳实、山豆根、石见穿、冰片)，每日1次，每次3 h。对照组予香菇多糖2 mg胸腔内灌注，每周1次。2周后观察胸水量是否减少，治疗无效者剔除出组，余者继续治疗4周及8周后，分别观察2组患者的胸腔积液改善率、血常规及生活质量改善情况，并评价药物安全性。结果治疗组控制胸腔积液的有效率为60．80％，对照组为61．90％，2组比较差异无统计学意义(P>0．05)；治疗组在生活质量及临床症状改善方面优于对照组，尤其在改善气喘、咳嗽
及胸痛方面与对照组比较差异显著(P<0．01)；治疗组在血常规等方面的不良反应发生率低于对照组。表明解毒利水方外敷治疗MPE，能够较好地改善晚期肿瘤合并MPE患者的生活质量，且方便、无创、安全性高。
从以上临床研究可以看出单纯中药外敷治疗MPE的有效率较其他治疗方法没有明显的优势，但中药在患者生活质量及临床症状改善方面，尤其在改善气喘、咳嗽及胸痛方面以及控
制胸水增长速度，减少抽液次数、抽液间隔天数和抽液量方面优势显著，临床如果配合其他局部治疗方法往往能取得满意的疗效。其他学者的研究也得到类似的结论。
2．2 中药外敷联合免疫制剂腔内注射
免疫治疗是当前肿瘤治疗中发展最为迅速、研究最为活跃的领域。免疫制剂胸腔注射充分发挥了生物反应调节剂局部治疗的优势，既能诱导产生免疫效应细胞，如巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、肿瘤浸润淋巴细胞等，从而直接抑制胸腔积液中的肿瘤细胞生长，发挥抗肿瘤作用；又可刺激体内白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子等细胞因子的活性；另外，还可使胸膜产生化学性炎症粘连而闭塞胸膜腔，从而减轻胸腔积液产生。免疫治疗无骨髓抑制和消化道反应等，临床疗效尚可，但常常出现许多不良反应，如持续发热等，也有少数患者出现过敏反应和胸痛等不适，因此，如果联用中药外敷则可取得更好的疗效。
李氏等采用IL一2胸腔注射结合中药外敷治疗恶性胸腔积液126例，伴呼吸困难82例，胸痛56例。具体方法：行常规胸腔穿刺，将80～100万单位IL-2溶于20 mL生理盐水中，向胸腔内注射。再取制作好的含有生大黄、枳实、白芷、山豆根、龙葵、石见穿、麝香、冰片、甘遂、芫花、大戟、葶苈子、延胡索、川楝子等中药糊均匀涂于有积液的部位，注意避开穿刺点，外面用桑皮纸覆盖，绷带固定，一般4～5 h换药1次，换药3～5次即可，每周1次，注意局部皮肤刺激症状的发生。治疗2～5周后以彩超下测量胸水直径缩小的厘米数作为疗效评定依据。结果26例(20．6％)完全吸收，55例(43．7％)胸水量减少50％，23例(18．3％)胸水量减少20％～30％，无效28例(17．4％)，总有效率为82．6％；另外，呼吸困难缓解64例(78％)，胸痛缓解52例(92．9％)。表明IL一2胸腔注射结合中药外敷治疗MPE，方法简便易行，并且疗效可靠，不良反应少。
2．3中药外敷联合化疗药腔内注射
胸腔内灌注化疗药物，可刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜粘连而闭塞胸腔，减少胸腔积液的形成；另外，还可局部直接抑制肿瘤，杀伤侵犯胸膜的肿瘤细胞而使胸膜腔恢复功能，适用于周围型胸腔积液。临床试验表明，给药后胸腔内药物浓度高于血浆的20倍，可直接杀伤或抑制胸腔积液中及胸壁的癌细胞生长，而且，许多化疗药物还有强力浆膜腔粘连与杀癌细胞的双重作用，所以，治疗MPE疗效较好。但腔内化疗给药的剂量大体类似于全身化疗用药剂量，不良反应比较明显，主要为恶心、呕吐、胸痛、发热、白细胞下降等。临床如果联合应用中药外敷治疗，往往可使患者获得更好的疗效和生活质量。
吴氏将74例MPE患者随机分成2组，治疗组在西医治疗(化疗、放疗，胸穿抽液、胸腔闭式引流，胸腔内注射化疗药等)基础上加用中药油膏(甘遂、大戟、芫花各30 g，葶苈子、桃仁、川芎、金荞麦各150 g，山慈菇300g生大黄200 g)，外敷于患者外侧胸壁，3 d后揭掉，停1 d后再贴，1个月为1疗程，治疗2个疗程后评价疗效。结果治疗组显效10例，有效22例，无效6例，总有效率为84％；对照组显效8例，有效16例，无效12例，总有效率为61％。治疗组优于对照组(尸<0．05)。表明中药油膏外敷联合西医放化疗治疗MPE有较好的疗效，并避免了内服药物的毒副反应。
刁氏等将70例非小细胞肺癌伴有胸腔积液患者，随机分成2组，对照组34例，单用顺铂60 mg，第l、7日各1次胸腔灌注。治疗组36例，在对照组治疗基础上加用中药悬饮贴膏(甘遂15 g，大戟15 g，葶苈子20 g，法半夏30 g，胆南星30 g，白芷30 g，白芥子30 g，鸦胆子10 g，吴茱萸30 g，延胡索25 g，肉桂30 g，干姜30 g，胡椒20粒，五倍子15 g，香油500 g，铅丹195 g)外敷于患侧胸壁。10 d更换1次，1个月为1个疗程，共治疗2个疗程。结果治疗组完全缓解14例，部分缓解18例，无效4例，总有效率为88％；对照组完全缓解10例，部分缓解15例，无效9例，总有效率73％。2组有效率比较差异有统计学意义(P<0．05)，而且，治疗组发热、胸痛、消化道反应、白细胞下降等显著减轻(P<O．05)。
黄氏应用中药(黄芪、薏苡仁各30 g，莪术、茯苓各15 g，当归、桂枝、桃仁、葶苈子各10 g)外敷联合顺铂胸腔内化疗治疗肺癌MPE患者30例，也得到类似结果，总有效率治疗组为80．0％，对照组50．0％。表明中药外用联合化疗药腔内注射治疗MPE确实有一定的效果。
2．4中药外敷联合艾灸
孙氏等将64例MPE患者分为治疗组36例与对照组28例，均行胸腔穿刺术，放尽胸积液后胸腔注入氟尿嘧啶加鸦胆子油乳，治疗组加用艾灸联合中药温阳重剂治疗，施灸时先用细辛6 g、黄芪10 g、龙葵10 g、肉桂3 g、花椒10 g、桂枝10 g，研细末，取少许酒调，敷在选取的穴位上，然后施灸，穴位包括百会、大椎、肺俞、膏肓、肾俞、脾俞、中脘、神阙、关元、水分、水道、温溜、足三里，背部穴位和腹部穴位每日交替施灸，神阙每日必灸，治疗4周后评价疗效。结果：治疗组完全缓解14例，部分缓解18例，总有效率为88．89％：对照组完全缓解3例，部分缓解12例，总有效率为53．57％。2组比较差异有统计学意义(P<0．01)。表明艾灸疗法联合中药温阳重剂治疗MPE疗效确切。
3实验研究
贾氏等通过对25例晚期肺癌和乳腺癌伴有胸腔积液的患者采用中药抗癌消水膏外敷治疗，检测用药前后胸水细胞因子IL-2、IL-8、IL-10、y一干扰素(INF-y)的变化。发现抗癌消水膏外敷可以促进Thl细胞因子IL-2、IL-8、INF—y表达增加，Th2细胞因子IL-10表达下降，表明这种“Thl／Th2”平衡调节作用是抗癌消水膏治疗MPE有效的主要机制之一，也是该药发挥扶正祛邪功效的分子生物学基础。其中有效成分黄芪中的多糖、桂枝中的桂皮醛、莪术术中的榄香烯等，可增强肿瘤细胞免疫功能，调节T淋巴细胞亚群，同时又具有抗癌、活血、促进胸膜纤维化等作用，这些综合作用增强了中药外用法治疗恶性胸腔积液的疗效。
田氏等建立了Walker一256瘤株Wister大鼠MPE模型，分别给予中药抗痛消水膏外敷和IL一2的治疗，结果发现抗癌消水膏外用促进胸膜纤维化是其治疗恶性胸水的机制之一，抗癌消水膏有效成分透皮后，可造成胸膜间皮细胞损伤，淋巴细胞等炎症细胞产生炎症应答，促进胸膜炎性因子单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)的表达，从而通过刺激胸膜无菌性炎性反应造成胸膜纤维化，同时抗癌消水膏并不能引起肺纤维化的发生。
程氏研究发现，中药消水II号方(黄芪40 g，薏苡仁30 g，牵牛子50 g，莪术40 g，桃仁50 g，红花50 g，桂枝40 g，猪苓40 g)外敷治疗MPE的主要机理包括：①提高机体免疫功能，消水lI号方可增加IL一2、INF-7等I型细胞因子的表达，增强NK细胞活性，升高CD4'／cD8’比值，明显降低可溶性IL～2受体(sIL一2R)水平，从而间接达到治疗胸水的目的；②抑制黏附分子CD44v6的表达，消水II号方外敷能抑制肿瘤组织CD44v6的过度表达，降低肿瘤细胞的恶性程度，稳定病灶，减少转移，延长生存期；③维持基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的平衡，消水II号方能促进TIMPs的表达，而抑制MMPs的表达，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，从而发挥了应有的作用。
4问题与展望
中药外敷疗法是中医药的一大特色，也是中医外治的重要手段之一，对许多疾病都有其独特的优势。从近10年来中药外治MPE的研究来看，虽然取得一定成绩，但还存在许多问题亟待解决：①中药外敷的剂型比较单一，临床主要采用的膏剂、油剂、散剂等传统剂型，其有效成分含量偏低，透皮吸收比较困难，缺乏与现代先进的制剂工艺相结合，往往难以取得预期效果；②中药外敷的方药组方比较随意，很多源自个人经验，没有经过实验优选，也没有循证医学的证据支持，导致临床疗效不确切、不稳定；③临床研究多停留在小样本的简单病例研究，缺乏多中心的、随机、双盲、对照研究，并且，临床研究中的纳入、排除、疗效评价标准也缺乏统一，有许多自拟标准，导致文献质量普遍偏低，实验结果不具重复性；④实验研究比较少，缺乏深入的分子机制研究；⑤文献挖掘、理论研究不足，目前中药外治的文献尚缺乏系统的整理研究，继承工作不到位，特别是中医外治的理论研究一直停滞不前，严重影响了外治方法的发展。
笔者建议，在今后的研究中应该加强MPE中药外治剂型的研究，如中药离子导入法、超声药物导入法、‘中药介入法都可试用于MPE的治疗，借助现代科技，如声、光、电或化学透皮剂等促进药物由外而内，开发一些简便、实用、高效的新剂型，不断提高中药外用的透皮效率：通过文献挖掘以及中药组分或者拆方研究，筛选出有效方剂，开展严格的多中心的，双盲、随机、对照临床研究；同时利用分子生物学以及基因学等手段，进一步阐明中医外治恶性胸腔积液的机制。只有这样才能真正充分发挥中医药的优势，促进中医药的现代化，提高MPE的临床疗效，减轻不良反应。
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