脑出血急性期治疗述评

  脑出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)是指非外伤性所致的脑实质内的自发性出血，常见的病因为高血压病、颅内血管畸形、脑动脉硬化等，占全部脑卒中比率的10％～30％。有资料显示近年来本病发病人群有年轻化趋势，发病率和死亡率也逐年上升，由于本病具有病死率高、致残率高、并发症多等特点，已成为危害人类健康的主要疾病之一。近年来，脑出血急性期临床治疗取得了一定成绩，中医药工作者对脑出血治疗同样展开了卓越的探索，但在过去的20年中，急性期治疗措施一直未取得明显突破。目前ICH主要治疗研究进展如下：
1现代医学治疗
1．1  内科治疗
    引起脑出血早期神经功能恶化及影响后期预后的重要因素为血肿形成、扩大及血肿周边组织的水肿。针对上述因素内科治疗的原则主要为：预防再出血，脱水减轻颅内水肿，调整血压，防治并发症及加强护理等。
1．1．1  降低颅内压
    脑疝是脑出血患者死亡的主要原因之一，颅内血肿的占位效应和血肿周围脑组织的水肿使颅内压升高而引发脑疝。脑水肿、颅内压的积极控制是脑出血急性期治疗的重要环节。目前降低及控制颅内压的最为常用的药物有：甘露醇、甘油果糖及人血白蛋白，利尿剂通过增加液体出量而达到减轻脑水肿，也常用于降低高血压。
    甘露醇是一种高渗性脱水剂，起效快、作用强而持久，目前作为脑出血控制颅内压的基本治疗药物，在各级医院广泛应用。常规应用剂量是125～250 mL．6~8 h 1次。甘露醇还具有抑制神经细胞膜氧化、清除自由基、减轻及延缓神经元的不可逆损害等作用。但甘露醇使用应掌握用药时间，使用时间选择不当可引起出血及脑水肿加重。有研究报道脑出血早期使用甘露醇者发生血肿扩大比率升高。另外甘露醇的副作用也不容忽视，常见的副作用
主要有肾功能损伤、水和电解质紊乱、应激性消化道溃疡、中枢性高热等。同时有研究表明甘露醇在应用一段时间后脱水效果会减弱，甚至会加重脑水肿。高岩等收集了1995~2010年发表的脑出血早期应用甘露醇的临床试验研究文献，并予以分析，最终纳人符合要求的12篇随机对照试验，包括1176例患者。Meta分析显示，脑出血6 h内使用甘露醇组与未使用甘露醇组比较，明显增加早期血肿扩大率(0R=2．72，95％CI 1．80-4．10，P<0．01)；脑出血24 h内使用全量甘露醇组与未使用甘露醇组比较，亦明显增加早期血肿扩大率(OR=4．82，95％cI2．87-8．10，P<0．01)，脑出血24 h内使用半量甘露醇组与未使用甘露醇组比较，有增加早期血肿扩大率趋势，差异无统计学意义(OR=I．86，95％C1 0．95～3．65，P=O．07)。
    甘油果糖脱水作用较甘露醇缓和，达峰时间长，具有反跳较轻，对水、电解质影响小，不增加肾脏负担及造成明显的利尿等特点，临床上少量脑出血、脑水肿轻症患者或脑出血伴有肾功能不全的患者。
    王世金等应用甘油果糖及甘露醇治疗少量脑出血(出血量<20 mL)患者89例，观察两者降颅压的效果，结果表明治疗后7 d、14 d血肿量及水肿程度应用甘油果糖组明显低于甘露醇组，因此对于少量脑出血患者可考虑应用甘油果糖改善脑水肿。
    人血白蛋白可以迅速提高胶体渗透压，减轻血肿周围的水肿，作为常规脱水剂补充和替代疗法。但人血白蛋白为血液制品，价格昂贵，目前不作为一线首选脱水剂应用。申亚巍观察了80例脑基底节区出血患者，对照组采用常规综合治疗，治疗组除常规综合治疗外加用人血白蛋白(20 g／d)。研究结果提示治疗组的有效率明显高于对照组(P<0．05)。
    另外利尿剂也可用于降低颅内压，常与甘露醇、甘油果糖等联合应用。
1．1．2控制血压
    脑出血早期多见血压升高，常为影响疾病预后的重要因素。可供选择的降压药物较多，静脉注射半衰期短的降压药是理想的一线治疗选择，主要药物有硝普钠、拉贝洛尔、尼卡地平、艾司洛尔、硝酸甘油等，欧洲卒中促进会指南推荐使用卡托普利为口服一线用药。
    目前对ICH急性期血压调控尚缺乏公认的标准。各指南均未明确说明脑出血后多长时间开始按正常的血压调控方法来管理血压。目前美国心脏病学会及美国卒中学会指南、欧洲卒中促进会指南、中国脑血管病防治指南基本推荐缓慢降压，短时内降压不要超过20％，以免导致神经功能恶化。脑出血早期，尤其是48 h内过高的收缩压可引起血肿扩大，加重脑损伤。林磊等观察205例脑出血患者早期血压控制对血肿扩大的影响，205例患者随机分为实验组108例和对照组97例。观察组在发病6 h内用乌拉地尔将血压控制在130～160／90。100 mmHg，对照组130-220／90-130 mmHg，不控制血压。24 h复查头部CT，发现实验组23例发生血肿扩大，对照组36例发生血肿扩大，两者比较差异有统计学意义(P<0．05)。提示脑出血患者早期血压控制十分必要，能减少血肿扩大发生率。2010版美国ICH治疗指南意见修改后建议：对于收缩压介于150~220 mmHg的ICH患者，立即将血压降至140 mmHg比较安全(IIa级，B类证据)。但由于现有治疗方案来源于专家推荐的指南，存在一定的不确定性，所以迫切需要明确的临床试验证据来支持或者反驳早期降压治疗的有效性。
1．1．3止血药物的应用
    对于高血压性脑出血是否使用止血药，一直是脑病界存在争议的问题。Herbstein等于20世纪70年代提出的原发性高血压性脑出血的血肿形成是一短促过程的看法，人们一直奉若经典。但随着CT及MRI的普及及广泛应用，部分脑出血患者在发病后常存在数小时、甚至数十小时活动性出血。Brott等经研究发现，3 h内行首次CT检查的脑出血患者，l h内复查CT时26％的患者血肿扩大超过33％。Fujitsu K等通过研究表明：发病3 h复查头部CT检查者有18％-38％的患者可见血肿扩大；发病3-6 h进行CT检查有8％-16％的患者可见血肿扩大。均提示脑出血患者早期(常为发病6 h内，甚少超过24 h)存在血肿扩大。出血后血肿的扩大与血肿的形态常有很大关联。研究表明不规则血肿的脑出血出现血肿扩大是规则血肿的2倍。圆形或类圆形血肿较为稳定，预后好，不易发生出血后血肿的扩大；而楔形、三角形及不规则形血肿较易发生出血后血肿的扩大。出血的部位也与出血后血肿扩大的发生密切相关。脑室周围的出血易发生出血后血肿扩大且出血量一般较大，Del Bigio等[15研究表明血肿部位靠近中线(如丘脑、壳核、脑干)，血肿容易向脑室扩展，主要原因考虑为脑室压力低于周围脑实质压力。因此Mayer[16]提出了超早期止血的概念，提出应用止血药物有助于减小脑出血后血肿的扩大，进一步改善预后。同时研究表明这一治疗方法的治疗时间窗非常重要，应该是越早用药越好。凝血药物的选择也成为了超早期的有效止血的关键，理想的止血药应起效快、半衰期短、在血管损伤的局部起作用等特点。目前市场上可供选择的凝血药物主要有6一氨基己酸、抑肽酶氨、甲环酸和重组活化凝血因子Ⅶ(Recombi--nantActivated FactorⅦ，rFⅦa)等。rFⅦa起效快，半衰期短，仅在内皮细胞破裂或血管损伤的局部起作
用，能够增强凝血功能正常患者的止血功能，少有全身的不良反应，符合理想的超早期脑出血止血药物的特点，具有良好的应用前景，该药物的出现开创了真正意义的超早期脑出血的止血治疗。Mayer等在2002～2004年进行了一项399例的多中心rFⅦa超早期ICH止血治疗的临床研究，研究将在发病3 h内CT证实为ICH的患者随机分到rFⅦa低剂量(40ug•kg一)组108例、中剂量(80ug•kg一)组92例、高剂量(160ug•kg一)组103例和安慰剂组96例，所有患者在基线CT扫描后1 h内给药，主要观察的指标为24 h后ICH血肿的扩大的百分比以及发病90 d后患者致残程度及死亡率的评估。研究结果显示，低、中、高治疗组平均血肿扩大分别为16％、14％和11％，安慰剂组平均为29％，安慰剂组与3组治疗组相比有显著性差异(P<0．05)；低、中、高剂量治疗组患者死亡或者严重的残疾比率分别为55％、49％和54％，安慰剂组患者死亡或者严重的残疾比率为69％，治疗组与安慰剂组相比差异有统计学意义(P<0．05)；治疗组90 d总共病死率为18％，安慰剂组病死率29％，治疗组与安慰剂组相比差异有统计学意义(P<O．05)。但随后其于2008年公布的FAST(Factor VII for Acute HemorrhagicStroke)试验结果显示，rFⅦa有助于减少ICH患者血肿体积的扩大，但对降低ICH患者的死亡率及严重致残率缺乏有效作用。2010年版美国ICH治疗指南认为：rFVIIa并不能被常规推荐作为对抗口服抗凝药引起ICH的唯一药物(III级，c类证据)；虽然rFVIIa能限制ICH后血肿的扩大，但由于其增加血栓风险，对选择使用rFVIIa的患者的临床获益仍不明确，因此对尚未选择rFVIIa治疗的ICH患者不推荐使用rFVlIa(III级，A类证据)。
1．1．4亚低温治疗
    20世纪90年代，亚低温开始用于重型颅脑创伤，经研究证实具有良好效果。近年来也应用脑出血方面。亚低温可以降低脑细胞代谢和脑耗氧量，保护血脑屏障，减轻脑水肿，降低颅内压，同时能够减少细胞内Ca2+超载，减少血肿周围组织中兴奋性氨基酸含量，减轻微炎症反应，减少脑细胞结构蛋白破坏，对神经元起到保护作用。Kollmar等通过35例临床试验研究得出亚低温治疗能减轻大量自发性颅内出血患者出血灶周围组织水肿，治疗中未发生不良反应。陈国军等通过68例的临床试验研究表明亚低温疗法可以明显改善神经功能缺损评分(P<0．05)，降低脑出血的病死率(P<0．05)。
1．1．5其他药物治疗
    除了降低颅压、早期应用止血药物及控制血压等药物治疗外，还有一些药物可用于脑出血患者，降低脑出血患者的致残程度及病死率。较为公认的药物主要有Ca2+拮抗剂、神经保护剂等。近年来研究表明，脑出血后脑血肿周围同样存在着“缺血半暗带”，故脑出血后血肿周围组织也存在缺血性损伤问题，而Ca2+超载是缺血后细胞死亡的最后通路，因此使用Ca2+通道拮抗剂如尼莫地平可以抑制病灶部位的血管痉挛，减轻继发性脑损害。Lemons等研究表明，尼莫地平可纠正缺血区酸中毒，减轻神经元的无氧代谢，保护神经元。
1．1．6神经保护剂
    神经保护剂应用于脑出血的治疗是一项新兴的课题，脑出血后释放的炎性等物质启动了继发性损伤的机制。目前研究证实许多神经保护制剂(脑蛋白水解物、神经节苷脂等)能通过抑制细胞凋亡、稳定神经细胞膜、抑制自由基和游离脂肪酸释放等减轻出血后继发损伤，减小血肿和水肿体积，减轻神经功能缺损。但目前神经保护剂还处于试验阶段，其真正成为临床有效治疗选择仍需要在有效性和最佳给药时间上进一步深入研究。Kellner等发表了一篇关于神经保护剂治疗脑出血的临床试验结果的评价研究。研究中指出近10年来，已经完成了6项试验。所有的临床试验都未能证实神经营养剂能够对ICH产生满意的疗效，但是动物试验报道了很多神经营养剂对脑出血的积极作用。
1．2  外科治疗
    1903年，Cushing提出了脑出血手术治疗的可行性和手术指征，开始了脑出血的外科治疗的研究工作。早期脑出血的手术治疗效果并不理想，直至20世纪70-80年代CT的问世及脑出血手术方式的改进，外科手术治疗为脑出血治疗开辟了新的途径。目前对于外科手术适应证、时机及手术方式的选择尚无一致性意见，主要应根据出血的部位、出血量的大小、患者的意识状况、患者的全身情况以及年龄等因素而决定。外科手术清除血肿可以有效减轻血肿的占位效应，同时减轻血肿分解释放的毒性物质继发对血肿周围组织的损害，减轻患者病死率及致残程度。
1．2．1  手术指征
    目前，多以出血后的意识状态结合血肿量及出血部位作为是否进行手术的判定指征。依据意识状态：临床上将患者出血后的意识状态分为5级：I级，清醒或嗜睡，伴不同程度偏瘫及／或失语；Ⅱ级，嗜睡或朦胧，伴不同程度偏瘫及／或失语；Ⅲ级，浅昏迷，伴偏瘫，瞳孔等大；Ⅳ级，昏迷伴偏瘫，瞳孔等大或不等大；V级，深昏迷，去大脑强直或四肢软瘫，瞳孔单侧或双侧散大。根据患者分级情况进行是否为手术指征的判定。I级可以进行非手术治疗，不论年龄大小及血肿部位；Ⅱ、Ⅲ级大多数为手术适应症；Ⅲ、Ⅳ级外科治疗的绝对适应证；V级只能进行非手术治疗。依据出血量及出血部位：基底节区中等量以上出血(壳核出血≥30 mL，丘脑出血≥15mL)；小脑出血≥10mL(或直径≥3 cm)，或合并明显脑积水；重症脑室出血(脑室铸型)考虑为外科手术指征。
1．2．2时机选择
    手术时机一般分为发病后6—7 h内的、超早期手术，发病后24 h内的早期手术和超过24 h的延期手术。超早期手术在脑实质未受到严重损害前清除血肿，解除对脑组织的压迫，减轻脑水肿。有学者认为高血压脑出血的超早期血肿形成不稳定，有血肿进一步扩大及发生再出血的风险，再出血是导致术后死亡或严重致残的主要并发症。近年来通过大量动物实验及临床病例观察，越来越倾向于超早期手术。查璍光经试验研究发现：出血后水肿主要包括超急性期水肿(血清渗出为主)以及继发性水肿(以出血后24 h后细胞毒性机制为主)，后者常导致血管源性脑水肿和代谢紊乱。Bakshi等通过动物实验亦证实继发性不可逆性损害多发生在出血后6-7 h左右，且损害较出血本身更为严重。故 目前国内外学者普遍倾向于超早期内积极争取手 术治疗，此时手术治疗，颅内压不高，脑水肿轻，有 利于显微手术操作控制出血和止血。
1．2．3术式选择
    手术的方式主要有直接开颅血肿清除术及微创手术，主要的术式如下：
    开颅血肿清除术：该术式为脑出血的传统术式，通常需要去骨瓣减压，可以在直视下操作，其最大优点可在直视下操作，可较全面清除血肿及坏死液化的脑组织，止血彻底，有效改善脑血液循环，减轻继发性损害。缺点是需全身麻醉，对心、肺影响比较大，创伤大，出血多，并发症多，致死、致残率高。该术式目前多用于血肿量>80 mL、出血部位不深、中线偏移>1．O em或已出现脑疝，术前意识状况分级在Ⅱ、Ⅲ级的患者，也常用于小脑血肿患者口”。
    立体定向血肿抽吸术：Baeklund于1978年首次报道应用立体定向血肿抽吸技术。此术式可用于颅内任何部位的血肿，尤其适用于重要功能区，包括脑干、丘脑、小脑等深部血肿及不能耐受开颅手术的高龄或危重患者。这种方法定位精确、创伤小、安全性高。张斌等采用CT定位微创血肿抽吸术治疗的195例患者，与采用小骨窗开颅手术治疗的165例患者做对照，结果显示立体定向血肿抽吸术患者在手术时间、术中出血量、平均住院时间及预后、病死率等指标均显示出优势(P<0．05)。
    神经内镜下颅内血肿清除术：该项手术是脑内血肿清除的一项新的技术，不需全麻仅在局麻下短时间内就可完成手术，有利于紧急和准确地清除血肿。但有研究者认为神经内镜下血肿清除手术治疗作用有限，术野小、模糊，无法进行有效止血。故神经内镜下血肿清除只适用于幕下在10 mL以上，幕上出血30 mL以上及脑室内出血。
    脑室穿刺钻孔脑脊液外引流术：脑室穿刺脑脊液引流术是对血肿破入脑室或脑室内出血引起颅内压增高的危重患者的一种选择。可在选择其他手术前进行该手术，以降低颅内压，也可通过引流管注入尿激酶溶解血块，持续引流脑室血肿。能够有效解除脑脊液循环障碍，防止梗阻性脑积水的发生。
    神经导航技术辅助治疗高血压脑出血：近年来该术式被广泛应用于神经外科手术，具有创伤小，病灶定位准确，手术中可借助激光分离较韧的血凝块，故而引流充分、彻底。但该项手术技术难度高、操作复杂，尚不能普及。
    国际颅内出血的外科治疗试验(Surgieal Trialin Intracerebral Hemorrhage，STICH)纳入了来自于27个国家83个中心的1 033个患者，503例早期手术组(ICH起病后平均手术时间是30 h，25％-75％是16-49 h)，530个是初期保守治疗组，研究的结果并未带来ICH治疗现状上的根本改变，但带来了一系列有益和有待于进一步深入研究的启示：皮质下或小脑的血肿直径≥3 em且伴有意识障碍的患者应该手术；对于壳核的ICH患者，伴有嗜睡、昏睡或浅昏迷状态，格拉斯哥昏迷量表(Glasgow ComaScale，GCS)评分为7～12分的患者，手术的益处无法肯定；位置在基底核或丘脑的昏迷(GCS≤8分)的ICH患者极有可能无法从血肿清除的方法中获益。2010版美国ICH治疗指南意见修改后的建议为，对于大部分的ICH患者，外科手术治疗的效果仍不明确(IIb级，C类证据)。
1．3  卒中单元
    卒中单元主要是以神经内科和新生儿监护病房(Neonatal Intensive Care Unit，NICU)为依托，针对脑卒中患者制定规范和明确诊疗目标，由神经内科、急诊医学中心、神经介入治疗组、康复科、神经外科多学科专业人员讨论和护理的医疗综合体。卒中单元不是一种具体的疗法，而是针对卒中病人的科学管理系统，能充分体现以人为本的医疗服务理念，以及多学科密切配合的综合性治疗。它是可延伸到恢复期、后遗症期，针对卒中病人的一个完善的管理体系，其中包括社区医疗、家庭医疗以及各个收治机构。目前被认为是卒中治疗的最为有效的模式。Lindsay等在2009年进行了一项荟萃分析，分析31个临床研究6 936例卒中病例，对比分析卒中单元与普通病房的治疗效果，结果显示接受卒中单元治疗的ICH患者在平均1年时间内死亡的风险明显下降(OR 0．86，95％C1 0．76-0．98)、生活质量及对看护者的依赖程度较其它普通治疗组更为理想(0R 0．82，95％C1 0．73-0．92)。意大利研究者在2007年发布的一项对11 572例ICH患者的大型临床观察随机对照研究(PROSIT研究)结果表明，卒中单元能够降低ICH患者的病死率和致残率(OR 0．81，95％C1 0．72-0．91)，且ICH患者比脑梗死患者在卒中单元中能获得更好的治疗效果。
2中医药治疗研究
    现代医家对脑出血的治疗在继承前人的基础上展开了卓越的探索，从传统的辨证分型论治到医家独特的治疗方法，从口服药物治疗到中药注射剂的应用都取得了长足的进步。但通过文献梳理，系统评价发现目前中医药临床试验研究缺乏设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的相关随机对照试验。
    目前较有影响力的是已故国医大师任继学针对脑出血所提出的病证结合的治疗大法，脑出血为脑脉破裂，血溢脑脉之外，任老依据传统中医“离经之血即为瘀血”理论，结合中风病急性期发病证候特点在国内率先提出了出血性中风“破血化瘀，豁痰开窍，泄热醒神”的治疗大法，并以此承担了国家“八五”重点攻关课题“中医药治疗出血性中风的临床与实验研究”，本研究采用多中心、随机、对照试验治疗222例急性期脑出血患者，本项目研究结果提示以破血化瘀，泄热醒神，豁痰开窍为治疗总则所采用的系列中药治疗出血性中风急性期病人的疗效优于对照组，可降低急性期病死率，同时在改善神经功能缺损及促进血肿吸收方面有明显的优势。
    目前中医药学者多应用破(活)血化瘀药物开展脑出血急性期的临床试验研究，主要研究情况如下：马丽虹等[39-431分别对丹参注射液、复方丹参注射液、血栓通注射液、血塞通注射液、灯盏花注射液治疗出血性中风急性期临床疗效进行了系统评价，5篇系统评价的结论提示了上述药物均有益于改善出血性中风急性期神经功能缺损状况，对促进血肿吸收有积极意义，且安全性较好。但也同时存在纳人研究质量较低、可能的发表性偏倚、潜在的临床异质性、统计结果稳定性较弱、待评价研究等因素，在一定程度上降低了上述结论的可靠性。
    李可建等采用计算机和手工相结合的方法检索2008年12月以前有关疏血通注射液治疗出血性中风急性期研究的文献资料，检索的数据库包括中国生物医学文献数据库、中国医用信息资源系统、清华同方系列数据库、MEDLINE、Cochrane图书馆。应用Meta分析、漏斗图分析等方法统计相关数据，结果显示疏血通注射液可改善出血性中风急性期患者神经功能缺损状况，安全性较高。李可建等[45j同样采用计算机和手工相结合的方法检索2008年12月以前有关通心络胶囊治疗出血性中风急性期研究的文献资料，检索的数据库包括中国生物医学文献数据库、中国医用信息资源系统、清华同方系列数据库、MEDLINE、Cochrane图书馆。应用Meta分析、漏斗图分析等方法统计相关数据，结果显示目前尚无充分证据证实通心络胶囊治疗出血性中风急性期有效。
    醒脑静注射液(含有麝香、郁金、栀子、冰片等)具有开窍解热、清热泻火、行气活血、凉血解毒之功效。近年来临床上应用醒脑静注射液治疗脑出血发挥了重要作用。王屏等收集了1991-2006年国内发表醒脑静注射液治疗急性脑出血的临床试验进行系统评价，结果初步证实了醒脑静注射液治疗急性脑出血的安全及有效性，但仍需进行设计严谨的试验证明其疗效。其后，沈兰瑛再次检索了2008年8月以前Cochrane图书馆、中国生物医学文献光盘数据库(1978~2008年)、中国科技期刊数据库(1989~2008年)、中国期刊网全文专题数据库(1979~2008年)和万方电子期刊数据库(1989-2008年)。评价醒脑静和对照组(胞二磷胆碱、脑复康)治疗急性脑出血的疗效及安全性。结果显示醒脑静治疗急性脑出血明显优于对照组，但同样存在文献质量不高，仍需进一步严谨的试验。
3  结论   
    近年来，脑出血发病年龄呈年轻化趋势，脑出血急性期的治疗仍是一项十分严峻的课题。现代医学和传统中医学在脑出血急性期的治疗中虽然取得了一定成绩，但疗效仍待确认和提高。广大医务工作者仍需脚踏实地开展研究，形成一套日趋完善的治疗体系。
 

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