柴胡加龙骨牡蛎汤的临床应用和研究进展
核心提示： 柴胡加龙骨牡蛎汤载于《伤寒论》107条，曰：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”历代医家认为该证以表证误下，邪气内陷，少阳经腹失和，三焦不畅，阳明有热，心胆不宁，
柴胡加龙骨牡蛎汤载于《伤寒论》107条，曰：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”历代医家认为该证以表证误下，邪气内陷，少阳经腹失和，三焦不畅，阳明有热，心胆不宁，邪气弥漫虚实互见。方剂柴胡加龙骨牡蛎汤是在小柴胡汤方基础上去甘草，加龙骨、牡蛎、铅丹、大黄、茯苓、桂枝而成，意在和少阳，畅三焦，清阳明，镇心胆。为探讨柴胡加龙骨牡蛎汤机理，更好地服务于临床，现综合近年国内学术杂志发表的相关文献，对此进行总结分析。
柴胡加龙骨牡蛎汤作用机理的研究
1对焦虑大鼠单胺递质、血MAO活力及海马神经组织的影响
研究发现焦虑症的发生与包括去甲肾上腺素(NE)、5．羟色胺(5一HT)、多巴胺(DA)及其各自主要代谢产物3．甲氧基_4．羟苯乙二醇(MHPG)、5一羟吲哚乙二酸(5一HIAA)、二羟苯乙酸(DOPCA)和高香草酸(HVA)在内的单胺类递质关系最为密切。王维勋等应用Vogel冲突实验建立大鼠焦虑模型，连续服用制备的柴胡加龙骨牡蛎汤给药10d，观察模型大鼠舔水次数、脑指数、血单胺氧化酶(MAO)活力及脑组织单胺类递质去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5．羟色胺(5．HT)的影响。结果表明柴胡加龙骨牡蛎汤能明显降低焦虑模型大鼠舔水次数与脑指数，增加血MAO活力，降低模型大鼠脑组织中的5-HT，且呈现剂量和药效作用的反线性关系，对NE和DA作用不明显。陆洁等采用慢性不可预知应激刺激与孤养结合的方式建立大鼠慢性应激抑郁模型，通过开野实验和糖水偏好实验观察柴胡加龙骨牡蛎汤对模型大鼠行为学的影响；采用HE染色和星形胶质细胞标志物一胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫组织化学染色。结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤能明显提高慢性应激模型大鼠糖水偏好程度、开野实验水平运动得分和垂直运动得分，显著增加模型大鼠星形胶质细胞的表达并且改善海马神经元的病理状态。康大力等通过复制大鼠慢性应激抑郁模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)水平的影响。结果发现经口给予柴胡加龙骨牡蛎汤可显著降低血浆ACTH、CORT浓度。
2对癫痫大鼠MDA、SOD、ATP的影响
在癫痫状态，氧自由基(sOD)可直接损伤神经细胞；测定丙二醇(MDA)水平可以确定脂质过氧化反应的程度。Na’一K’一ATPase对于维持细胞内外离子平衡、维持细胞的兴奋性和传导性、调节神经递质的释放及代谢等方面发挥着重要的作用。刘亚东等在大鼠腹腔注射青霉600万U／kg制作癫痫模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对模型大鼠痫性发作行为的影响。同时利用化学比色法测定大鼠癫痫模型脑组织内SOD、MDA、ATP酶的含量。结果：柴胡加龙骨牡蛎汤能降低Ⅲ～V级癫痫大鼠脑中MDA的含量，提高SOD、ATP酶的活性。
3对睡眠时相的影响
慢波睡眠深睡期(SWS2)是整个睡眠时相中最重要的睡眠成分。黄莉莉等用去卵巢大鼠制备失眠动物模型，采用大鼠皮层脑电图描记技术，从睡眠时相方面阐明柴胡加龙骨牡蛎汤改善失眠症的药理作用。结果显示去卵巢大鼠睡眠时相中的慢波睡眠深睡期(Slow wave sleep 2，SWS2)持续时间缩短，给予柴胡加龙骨牡蛎汤7d后能明显延长自由活动去卵巢大鼠SWS2。
4对人血清脂联素和血清前胶原PCⅢ的的影响
血清脂联素(APN)作为一种抗炎因子，可能在不稳定性心绞痛的发生、发展中发挥作用。脂联素可抑制血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化形成中的作用。脂联素还可通过抑制肝素结合表皮生长因子的表达来抑制血管平滑肌增殖。脂联素能够特异性地与血小板源性生长因子结合，从而抑制动脉粥样硬化灶的形成，进一步发挥血管保护的作用。刘伟通过测定118例不稳定性心绞痛患者的心电图、血脂、血糖和APN等各项相关指标，并通过统计学检验分析，发现柴胡加龙骨牡蛎汤有明显的改善心电图，降低血脂、降低胆固醇，显著升高APN。高血压患者血清PcⅢ的上升反映心肌纤维化的发生和发展。李向前采用柴胡加龙骨牡蛎汤对80例原发性高血压病患者治疗6个月后，发现柴胡加龙骨牡蛎汤可降低血压，降低血清前胶原PcⅢ的水平，并能对抗高血压引起的心肌纤维化。
柴胡加龙骨牡蛎汤的临床应用
1对于精神类疾病的应用
广泛性焦虑症的临床表现为经常持续的无明确对象和固定内容的恐惧或提心吊胆；或伴有自主神经症状或运动不安。根据其临床特点认为此病是由于少阳相火上炎，胃热上蒸，心气被扰，阳气内郁，神明不安而见惊恐不安，正如成无己所说：“胸满而烦者，阳热克于胸中也。惊者，心恶热而神不守也”。赵国庆等应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗广泛性焦虑症54例患者，经过1～2个疗程的治疗，54例患者中，痊愈28例，显效18例，有效6例，无效2例，有效率96．3％。邓暖繁筛选恶性肿瘤化疗后并发抑郁状态病例共64例，随机分为柴胡加龙骨牡蛎汤和盐酸帕罗西汀片组，每组各32例。结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤抑郁症抑郁评分均有降低，临床疗效与盐酸帕罗西汀片疗效相当，且无胃肠道不良反应。
强迫症属于中医学“郁证”、“癔症”范畴。对于强迫症的治疗，关键在于疏肝理气，调畅气机，正如《医方论•越鞠丸》中所言：“凡郁病必先气病，气得疏通，郁于何有?”王群生应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗32例强迫症患者，疗程8周。采用耶鲁一布郎强迫量表(Y-BOCS)评定疗效。结果显示治疗4周后开始显效，Y-BOCS评分低于治疗前，差异显著有统计学意义(P<O．01)。认为柴胡加龙骨牡蛎汤治疗强迫症可以显著改善临床症状，疗效肯定。
癫痫植物神经性发作属于中医学痫证、惊痫。其病机为胆病多惊，惊则气乱，神不内守，治以和解少阳，镇惊安神。马融教授应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗小儿癫痫植物神经性发作使1～2周发作1次的患儿经4个月的治疗期间仅发作1次，守方巩固1年，2年间未发作，复查脑电图正常。
著名伤寒学家胡希恕教授、刘渡舟教授、岳美中教授都曾运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠证，取得了显著的疗效。李红等将30例失眠症患者给予柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗四个疗程。结果显示30例患者治疗前、后SPIEGEL量表的评分减分率有显著性差异；治疗四个疗程
后，减分率I>75％。李铁成采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠症40例，痊愈25例，显效6例，有效6例，无效3例，有效率92．5％。进一步证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠症疗效肯定。
2对于心脏疾病的应用
胆心综合征属中医学胸痹心痛、心悸、怔忡等病范畴，《灵枢•经脉篇》说：“……胆足少阳之脉……，是动则病口苦，善叹息，心胁痛，不能转侧……”。现代医学认为胆心综合征发病机理与胆、心神经在胸4～5脊神经交叉支配的同节反射有关；与胆道感染的细菌毒素对心肌的损害有关；与胆绞痛刺激的心血管效应有关。因此反射性地引起心率变慢，血压下降，冠脉供血减少，从而引起心电图的改变。彭小艳Ⅲ。采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗胆心综合征30例，疗程10d，有效率90％，治疗后主要临床症状如心悸、胸闷、胸痛、气短等症得到明显改善。李龙等将符合纳入标准的心脏神经症患者120例随机分为2组，治疗组予以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗，对照组予以常规西药倍他乐克和艾司唑仑治疗。结果显示治疗组临床疗效、症状改善均优于对照组。证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心脏神经症是有效的治疗方法。戴娟将78例冠心病心绞痛汗症患者随机分为治疗组和对照组，对照组以基础治疗加用黄芪注射液治疗，治疗组以基础治疗加柴胡加龙骨牡蛎汤加味煎剂口服。观察2组治疗前后出汗程度、出汗量、出汗频率、出汗对机体影响的积分变化。结果：第l、第2个疗程后，治疗组对各症状积分改善情况均优于对照组(P<0．05或P<O．01)，证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛汗症有较好疗效。
3对于尿道综合征的应用
尿道综合征属中医学“气淋”范畴。该病的病机关键在于郁怒伤肝，肝失调达，疏泄不畅，气郁化火，流注下焦，以至于。肾闭藏失职，膀胱失约，表现为尿频、尿急、小便涩滞、淋漓不尽。毛晓红应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗女性尿道综合征62例，痊愈21例，好转14例，无效3例，有效率为92．18％；黄顺祥采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗30例小儿尿频综合征患者，痊愈24例，好转3例，无效3例，治愈率80％，有效率90％。表明柴胡加龙骨牡蛎汤对于不同类型的尿道疾病具有显著临床疗效。
4非糜烂性胃食管反流病的应用
非糜烂性胃食管反流病，虽然内镜表现阴性，在临床上多表现烧心、反酸等症状，现代医学多予质子泵抑制剂治疗，但疗效并不满意，而且此类患者长期反复不愈，往往有程度不等的焦虑、抑郁等精神神经症状，给患者造成巨大的心理和经济负担，影响患者生活。花海兵等应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗非糜烂性胃食管反流病55例，结果口服柴胡加龙骨牡蛎汤有效率86．7％，表明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗非糜烂性胃食管反流病疗效确切，且可显著改善患者生活质量。
小 结
综上所述，虽然柴胡加龙骨牡蛎汤只为少阳病所设，但是现代医家对本方的临床应用非常广泛，对有关柴胡加龙骨牡蛎汤方的作用机制有了比较深人的研究，纵观近年国内发表的文献，其应用涉及心理、神经、泌尿、心血管、消化等多科疾病，在焦虑、抑郁、失眠、癫痫、尿道综合征、心悸、高血压、胃病等的治疗中发挥了重要的作用。
目前对柴胡加龙骨牡蛎汤的中医临床研究报道多局限于小样本资料，今后应开展大样本、多中心的临床研究，系统整理“经方”治疗疾病的宝贵经验，为中医学发展、创新、提高提供可靠的技术支持。
柴胡加龙骨牡蛎汤作用机理的研究
1对焦虑大鼠单胺递质、血MAO活力及海马神经组织的影响
研究发现焦虑症的发生与包括去甲肾上腺素(NE)、5．羟色胺(5一HT)、多巴胺(DA)及其各自主要代谢产物3．甲氧基_4．羟苯乙二醇(MHPG)、5一羟吲哚乙二酸(5一HIAA)、二羟苯乙酸(DOPCA)和高香草酸(HVA)在内的单胺类递质关系最为密切。王维勋等应用Vogel冲突实验建立大鼠焦虑模型，连续服用制备的柴胡加龙骨牡蛎汤给药10d，观察模型大鼠舔水次数、脑指数、血单胺氧化酶(MAO)活力及脑组织单胺类递质去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5．羟色胺(5．HT)的影响。结果表明柴胡加龙骨牡蛎汤能明显降低焦虑模型大鼠舔水次数与脑指数，增加血MAO活力，降低模型大鼠脑组织中的5-HT，且呈现剂量和药效作用的反线性关系，对NE和DA作用不明显。陆洁等采用慢性不可预知应激刺激与孤养结合的方式建立大鼠慢性应激抑郁模型，通过开野实验和糖水偏好实验观察柴胡加龙骨牡蛎汤对模型大鼠行为学的影响；采用HE染色和星形胶质细胞标志物一胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫组织化学染色。结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤能明显提高慢性应激模型大鼠糖水偏好程度、开野实验水平运动得分和垂直运动得分，显著增加模型大鼠星形胶质细胞的表达并且改善海马神经元的病理状态。康大力等通过复制大鼠慢性应激抑郁模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)水平的影响。结果发现经口给予柴胡加龙骨牡蛎汤可显著降低血浆ACTH、CORT浓度。
2对癫痫大鼠MDA、SOD、ATP的影响
在癫痫状态，氧自由基(sOD)可直接损伤神经细胞；测定丙二醇(MDA)水平可以确定脂质过氧化反应的程度。Na’一K’一ATPase对于维持细胞内外离子平衡、维持细胞的兴奋性和传导性、调节神经递质的释放及代谢等方面发挥着重要的作用。刘亚东等在大鼠腹腔注射青霉600万U／kg制作癫痫模型，观察柴胡加龙骨牡蛎汤对模型大鼠痫性发作行为的影响。同时利用化学比色法测定大鼠癫痫模型脑组织内SOD、MDA、ATP酶的含量。结果：柴胡加龙骨牡蛎汤能降低Ⅲ～V级癫痫大鼠脑中MDA的含量，提高SOD、ATP酶的活性。
3对睡眠时相的影响
慢波睡眠深睡期(SWS2)是整个睡眠时相中最重要的睡眠成分。黄莉莉等用去卵巢大鼠制备失眠动物模型，采用大鼠皮层脑电图描记技术，从睡眠时相方面阐明柴胡加龙骨牡蛎汤改善失眠症的药理作用。结果显示去卵巢大鼠睡眠时相中的慢波睡眠深睡期(Slow wave sleep 2，SWS2)持续时间缩短，给予柴胡加龙骨牡蛎汤7d后能明显延长自由活动去卵巢大鼠SWS2。
4对人血清脂联素和血清前胶原PCⅢ的的影响
血清脂联素(APN)作为一种抗炎因子，可能在不稳定性心绞痛的发生、发展中发挥作用。脂联素可抑制血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化形成中的作用。脂联素还可通过抑制肝素结合表皮生长因子的表达来抑制血管平滑肌增殖。脂联素能够特异性地与血小板源性生长因子结合，从而抑制动脉粥样硬化灶的形成，进一步发挥血管保护的作用。刘伟通过测定118例不稳定性心绞痛患者的心电图、血脂、血糖和APN等各项相关指标，并通过统计学检验分析，发现柴胡加龙骨牡蛎汤有明显的改善心电图，降低血脂、降低胆固醇，显著升高APN。高血压患者血清PcⅢ的上升反映心肌纤维化的发生和发展。李向前采用柴胡加龙骨牡蛎汤对80例原发性高血压病患者治疗6个月后，发现柴胡加龙骨牡蛎汤可降低血压，降低血清前胶原PcⅢ的水平，并能对抗高血压引起的心肌纤维化。
柴胡加龙骨牡蛎汤的临床应用
1对于精神类疾病的应用
广泛性焦虑症的临床表现为经常持续的无明确对象和固定内容的恐惧或提心吊胆；或伴有自主神经症状或运动不安。根据其临床特点认为此病是由于少阳相火上炎，胃热上蒸，心气被扰，阳气内郁，神明不安而见惊恐不安，正如成无己所说：“胸满而烦者，阳热克于胸中也。惊者，心恶热而神不守也”。赵国庆等应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗广泛性焦虑症54例患者，经过1～2个疗程的治疗，54例患者中，痊愈28例，显效18例，有效6例，无效2例，有效率96．3％。邓暖繁筛选恶性肿瘤化疗后并发抑郁状态病例共64例，随机分为柴胡加龙骨牡蛎汤和盐酸帕罗西汀片组，每组各32例。结果显示柴胡加龙骨牡蛎汤治疗肿瘤抑郁症抑郁评分均有降低，临床疗效与盐酸帕罗西汀片疗效相当，且无胃肠道不良反应。
强迫症属于中医学“郁证”、“癔症”范畴。对于强迫症的治疗，关键在于疏肝理气，调畅气机，正如《医方论•越鞠丸》中所言：“凡郁病必先气病，气得疏通，郁于何有?”王群生应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗32例强迫症患者，疗程8周。采用耶鲁一布郎强迫量表(Y-BOCS)评定疗效。结果显示治疗4周后开始显效，Y-BOCS评分低于治疗前，差异显著有统计学意义(P<O．01)。认为柴胡加龙骨牡蛎汤治疗强迫症可以显著改善临床症状，疗效肯定。
癫痫植物神经性发作属于中医学痫证、惊痫。其病机为胆病多惊，惊则气乱，神不内守，治以和解少阳，镇惊安神。马融教授应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗小儿癫痫植物神经性发作使1～2周发作1次的患儿经4个月的治疗期间仅发作1次，守方巩固1年，2年间未发作，复查脑电图正常。
著名伤寒学家胡希恕教授、刘渡舟教授、岳美中教授都曾运用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠证，取得了显著的疗效。李红等将30例失眠症患者给予柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗四个疗程。结果显示30例患者治疗前、后SPIEGEL量表的评分减分率有显著性差异；治疗四个疗程
后，减分率I>75％。李铁成采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠症40例，痊愈25例，显效6例，有效6例，无效3例，有效率92．5％。进一步证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠症疗效肯定。
2对于心脏疾病的应用
胆心综合征属中医学胸痹心痛、心悸、怔忡等病范畴，《灵枢•经脉篇》说：“……胆足少阳之脉……，是动则病口苦，善叹息，心胁痛，不能转侧……”。现代医学认为胆心综合征发病机理与胆、心神经在胸4～5脊神经交叉支配的同节反射有关；与胆道感染的细菌毒素对心肌的损害有关；与胆绞痛刺激的心血管效应有关。因此反射性地引起心率变慢，血压下降，冠脉供血减少，从而引起心电图的改变。彭小艳Ⅲ。采用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗胆心综合征30例，疗程10d，有效率90％，治疗后主要临床症状如心悸、胸闷、胸痛、气短等症得到明显改善。李龙等将符合纳入标准的心脏神经症患者120例随机分为2组，治疗组予以柴胡加龙骨牡蛎汤治疗，对照组予以常规西药倍他乐克和艾司唑仑治疗。结果显示治疗组临床疗效、症状改善均优于对照组。证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗心脏神经症是有效的治疗方法。戴娟将78例冠心病心绞痛汗症患者随机分为治疗组和对照组，对照组以基础治疗加用黄芪注射液治疗，治疗组以基础治疗加柴胡加龙骨牡蛎汤加味煎剂口服。观察2组治疗前后出汗程度、出汗量、出汗频率、出汗对机体影响的积分变化。结果：第l、第2个疗程后，治疗组对各症状积分改善情况均优于对照组(P<0．05或P<O．01)，证实柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛汗症有较好疗效。
3对于尿道综合征的应用
尿道综合征属中医学“气淋”范畴。该病的病机关键在于郁怒伤肝，肝失调达，疏泄不畅，气郁化火，流注下焦，以至于。肾闭藏失职，膀胱失约，表现为尿频、尿急、小便涩滞、淋漓不尽。毛晓红应用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗女性尿道综合征62例，痊愈21例，好转14例，无效3例，有效率为92．18％；黄顺祥采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗30例小儿尿频综合征患者，痊愈24例，好转3例，无效3例，治愈率80％，有效率90％。表明柴胡加龙骨牡蛎汤对于不同类型的尿道疾病具有显著临床疗效。
4非糜烂性胃食管反流病的应用
非糜烂性胃食管反流病，虽然内镜表现阴性，在临床上多表现烧心、反酸等症状，现代医学多予质子泵抑制剂治疗，但疗效并不满意，而且此类患者长期反复不愈，往往有程度不等的焦虑、抑郁等精神神经症状，给患者造成巨大的心理和经济负担，影响患者生活。花海兵等应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗非糜烂性胃食管反流病55例，结果口服柴胡加龙骨牡蛎汤有效率86．7％，表明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗非糜烂性胃食管反流病疗效确切，且可显著改善患者生活质量。
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综上所述，虽然柴胡加龙骨牡蛎汤只为少阳病所设，但是现代医家对本方的临床应用非常广泛，对有关柴胡加龙骨牡蛎汤方的作用机制有了比较深人的研究，纵观近年国内发表的文献，其应用涉及心理、神经、泌尿、心血管、消化等多科疾病，在焦虑、抑郁、失眠、癫痫、尿道综合征、心悸、高血压、胃病等的治疗中发挥了重要的作用。
目前对柴胡加龙骨牡蛎汤的中医临床研究报道多局限于小样本资料，今后应开展大样本、多中心的临床研究，系统整理“经方”治疗疾病的宝贵经验，为中医学发展、创新、提高提供可靠的技术支持。
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