Wilson病肾纤维化水平研究进展
核心提示： 肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD病)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于铜沉积于肝、脑、肾等部位，引起相应的器官脏器损伤，如肝硬化、脑损害、肾病等。Wilson病临床上多以
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD病)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于铜沉积于肝、脑、肾等部位，引起相应的器官脏器损伤，如肝硬化、脑损害、肾病等。Wilson病临床上多以肝病和神经精神改变为首发症状，而以肾脏受损为首发症状者较少见，起病隐匿，并且针对Wilson病肾纤维化研究报道更少，笔者就近年来Wilson病肾纤维化水平做一综述，以加强对该病认识，避免误诊而延误治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要意义 。
中医学对Wilson病的认识
1 先天禀赋不足是引起本病的根本原因
本病源于先天，致病者为先天因素直接损及脑髓、肝、肾，以肝肾阴虚、气血不足为本。“肾为先天之本，主骨生髓，脑为髓之海”，先天禀赋不足，肾虚水犯，运化失司，水湿停聚不行，横溢肌肤，而发为水肿；肾精亏虚，不能滋生脑髓，濡养肝木，则肝血不足，筋脉失养，则见肢体拘急、挛缩、步履艰难、动作笨拙等。
2风、火、痰、瘀是发病的重要因素
本病病在肝肾，涉及脑髓、心、脾，病性为本虚标实，以肝肾阴虚、气血不足为本，肝风、邪热、毒浊、瘀血为标；情志失调、饮食不节、劳倦内伤等均可诱发或加重本病；Wilson病病变初起，病情轻，以肝风，邪热，毒浊、瘀血等标象突出，晚期则正气大衰，先天后天俱损，肝脾肾多脏器受累或出现肝脾肾衰败之证 。
现代中医药对Wilson病肾纤维化的研究
拮抗肾纤维化，延缓肾衰竭的发生发展已成为近年来研究的热点。目前发现许多中药可通过抑制成纤维细胞增殖和促其凋亡发挥抗肾纤维化作用从而延缓肾衰竭的进展，显示了中医药在抗肾纤维化方面的优势。
1 中医药抗肾纤维化研究的主要靶点
肾纤维化发生机制十分复杂，主要与间质成纤维细胞的增生及细胞外基质的过度堆积有关，涉及到多种血管活性物质、细胞因子、肾小管上皮细胞转分化等多种物质及环节。与化学药物相比，中药在抗肾纤维化中有其独特的优势。在已有的中药抗肾纤维化靶点研究中，主要集中在以下方面：抑制肾小管上皮细胞转分化、降低间质细胞活化、抑制趋化因子及黏附分子的表达、减轻炎症细胞的浸润以及调节细胞外基质产生和降解等。
2单味中药及其有效成分提取物
大黄王晓玲等 研究发现大黄素可明显抑制人肾成纤维细胞分裂增殖，延缓肾间质纤维化进程。艾智华等 的实验结果显示大黄酸能显著降低肾皮质和髓质的内皮素表达，减轻肾纤维化的作用。朱伟等 的人体药动学实验结果显示大黄酸可能是大黄治疗CRF患者的唯一活性成分。
三七刘海燕等 研究发现三七总甙可减轻肾小球及肾小管间质损害、改善贫血、提高生存率。张毅等”。通过体外实验中发现三七总皂甙在一定程度上降低尿毒清诱导的HK-2细胞、TGF-B。、基因表达和蛋白分泌量、减少细胞CTGF外基质聚集，通过双环节抑制致纤维细胞因子延缓人肾小管间质纤维化的进展。
现代医学对Wilson病肾纤维化水平的研究
肾纤维化是各种肾脏疾病发展至终末期肾病的共同途径，是各种肾脏病慢性化的主要病理学表现之一，肾纤维化是肾脏对慢性损伤的病理修复反应，是多种慢性肾病的共同病理基础与慢性肾病向终末期肾衰竭进展的重要过程。肾纤维化发生在肾间质和肾小球等部位，分别表现为肾间质纤维化与肾小球硬化，主要特征为肾小球内系膜细胞增生，细胞外基质显著增宽；肾小管和间质毛细血管的丧失及细胞外基质的过度积聚。肾纤维化的特点为结缔组织不适当地积聚，包括间质I型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、各种蛋白聚糖聚集，导致正常组织结构破坏，肾功能丧失 。肾纤维化是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的最后结局。
1 肾纤维化相关因子研究
目前认为，转移生长因子(Transforming growth factor．p，TGF-p)是与ECM产生、积聚关系最为密切的细胞因子。TGF-p的异常升高，直接刺激肾间质细胞的DNA合成与复制。研究表明 ，TGF-p具有双向调节作用，在生理状态下抑制炎症和细胞增生，在病理状态下诱导ECM合成积聚和组织纤维化。大黄酸能逆转TGF-B，诱导的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成，并能通过下调NF．Kp、Caspase-3活性，减轻RTEC凋亡。结缔组织生长因子(CTGF)是一种新发现的细胞因子，是TGF-B介导的肾间质纤维化的重要下游效应因子 ；TGF-B可促进系膜细胞增殖和ECM聚集，是引起肾纤维化病理改变、发生发展中最重要的细胞因子之一 。TGF-B抑制蛋白酶分子的合成，因此增加蛋白酶抑制物产生，提示TGF-B是一种很强的纤维化细胞因子。上述肾纤维化相关因子的研究对以基因技术为治疗方法阻断和延缓肾纤维化的发生和进展起了非常重要的作用。其他相关因子有血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子、骨形成蛋白．7等。
2 Wilson病临床上以肝型、脑型多见。肾型较少见
据临床统计 Wilson病早期获得确诊并得到及时治疗的病人仅占四分之一，而据中国医学科学院报道 ，80例Wilson病患者中，以肾脏改变为首发表现者仅占3．99％，故对Wilson病中肾型认识不足，容易误诊、漏诊。其肾脏受损主要表现为浮肿、少尿、肉眼血尿及尿常规检查异常。尿检异常主要有蛋白尿加血尿、单纯血尿、单纯蛋白尿3种形式，蛋白尿为少到中等量，而血尿则以镜下血尿为主。肾脏受损的表现可发生于Wilson病的任何时期。资料显示，在早期血BUN、cr正常时Wilson病病人的尿系列微蛋白均已经明显升高 ，尿系列微蛋白升高是早期肾损害的敏感指标，而血尿则是Wilson病肾损害最常见症状 ，血尿可为肾小球源性或非肾小球源性，肾小球源性血尿的机制为继发性IgA肾病，而非肾小球源性血尿的原因可能为高尿钙症或凝血因素异常。Wilson病属于遗传性慢性重金属(游离铜)中毒，其肾纤维化可能发病机制如下。
2．1直接中毒反应重金属(游离铜)具有直接毒性作用，由于尿液流经近曲小管时被高度浓缩，不少也可在近曲小管被重吸收或排泌，使相关部位细胞常暴露于高浓度铜离子下而成为主要攻击靶部位。
2．2免疫反应重金属可损伤肾组织，产生自身抗原引起肾小球免疫性炎症反应。
2．3缺血反应重金属的直接肾毒性引起肾小管功能障碍、急性坏死，或其溶血作用引起红蛋白管型堵塞，可使流经肾小管的致密斑部位的尿液流速减慢、钠量增高，从而通过“管球反馈”机制激活肾素-血管紧张素系统，导致肾小球人球小动脉收缩、痉挛、有效循环血量减少、肾动脉阻力指数增高、肾脏缺血造成肾脏损伤 ，故多数学者认为其肾脏受损的机理系大量铜沉积在肾组织所致。Rickel等曾报道患者肾组织的铜含量较正常人高lO～20倍。Wolff和Raynolds等证实近曲和远曲小管以及肾小囊壁层的上皮细胞均有铜粒沉着，组织学病变的轻重与铜沉积的多少相平行，铜在肾脏聚集引起肾超微结构改变，肾小管上皮细胞内线粒体形态改变 ，光镜下，肾组织最早的改变是近曲小管上皮部分变平，电镜下可见近曲小管上皮细胞刷状缘消失、结构紊乱、线粒体变性，肾小球和。肾小管的基膜均增厚。后期铜离子继续大量沉积，会进一步加重肾脏损害，出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿，血尿、高钙磷尿等 ，以上症状出现时肾损害往往已是肾纤维化晚期，治疗较为困难。目前能反映肾脏纤维化的检查主要是血清纤维化指标，该指标反映肝脏纤维化还比较公认，但有关肾脏纤维化指标很少报告。由于各器官纤维化改变病理上都是相同的，因此血清纤维化指标同样能反映肾脏纤维化病变 。血清纤维化指标主要有以下四个检查指标：①PCIII(III型前胶原)水平与肾纤维化病变程度呈密切相关，反映肝肾纤维合成状况和炎症活动性。②IV-C(IV型胶原)为构成基膜主要成分，反映基膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肾纤过程，是纤维化的早期标志之一。③LN(层黏连蛋白)为基膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肾纤维化活动程度呈正相关。④HA(透明质酸酶)为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝肾内已生成的纤维量及受损状况。总之，对于Wilson病患者，不论有无以上肾脏损害临床表现，均需完善血清纤维化指标检查，以发现肾脏纤维化损害，判断肾脏纤维化水平，尽早予以干预治疗。
中医学对Wilson病的认识
1 先天禀赋不足是引起本病的根本原因
本病源于先天，致病者为先天因素直接损及脑髓、肝、肾，以肝肾阴虚、气血不足为本。“肾为先天之本，主骨生髓，脑为髓之海”，先天禀赋不足，肾虚水犯，运化失司，水湿停聚不行，横溢肌肤，而发为水肿；肾精亏虚，不能滋生脑髓，濡养肝木，则肝血不足，筋脉失养，则见肢体拘急、挛缩、步履艰难、动作笨拙等。
2风、火、痰、瘀是发病的重要因素
本病病在肝肾，涉及脑髓、心、脾，病性为本虚标实，以肝肾阴虚、气血不足为本，肝风、邪热、毒浊、瘀血为标；情志失调、饮食不节、劳倦内伤等均可诱发或加重本病；Wilson病病变初起，病情轻，以肝风，邪热，毒浊、瘀血等标象突出，晚期则正气大衰，先天后天俱损，肝脾肾多脏器受累或出现肝脾肾衰败之证 。
现代中医药对Wilson病肾纤维化的研究
拮抗肾纤维化，延缓肾衰竭的发生发展已成为近年来研究的热点。目前发现许多中药可通过抑制成纤维细胞增殖和促其凋亡发挥抗肾纤维化作用从而延缓肾衰竭的进展，显示了中医药在抗肾纤维化方面的优势。
1 中医药抗肾纤维化研究的主要靶点
肾纤维化发生机制十分复杂，主要与间质成纤维细胞的增生及细胞外基质的过度堆积有关，涉及到多种血管活性物质、细胞因子、肾小管上皮细胞转分化等多种物质及环节。与化学药物相比，中药在抗肾纤维化中有其独特的优势。在已有的中药抗肾纤维化靶点研究中，主要集中在以下方面：抑制肾小管上皮细胞转分化、降低间质细胞活化、抑制趋化因子及黏附分子的表达、减轻炎症细胞的浸润以及调节细胞外基质产生和降解等。
2单味中药及其有效成分提取物
大黄王晓玲等 研究发现大黄素可明显抑制人肾成纤维细胞分裂增殖，延缓肾间质纤维化进程。艾智华等 的实验结果显示大黄酸能显著降低肾皮质和髓质的内皮素表达，减轻肾纤维化的作用。朱伟等 的人体药动学实验结果显示大黄酸可能是大黄治疗CRF患者的唯一活性成分。
三七刘海燕等 研究发现三七总甙可减轻肾小球及肾小管间质损害、改善贫血、提高生存率。张毅等”。通过体外实验中发现三七总皂甙在一定程度上降低尿毒清诱导的HK-2细胞、TGF-B。、基因表达和蛋白分泌量、减少细胞CTGF外基质聚集，通过双环节抑制致纤维细胞因子延缓人肾小管间质纤维化的进展。
现代医学对Wilson病肾纤维化水平的研究
肾纤维化是各种肾脏疾病发展至终末期肾病的共同途径，是各种肾脏病慢性化的主要病理学表现之一，肾纤维化是肾脏对慢性损伤的病理修复反应，是多种慢性肾病的共同病理基础与慢性肾病向终末期肾衰竭进展的重要过程。肾纤维化发生在肾间质和肾小球等部位，分别表现为肾间质纤维化与肾小球硬化，主要特征为肾小球内系膜细胞增生，细胞外基质显著增宽；肾小管和间质毛细血管的丧失及细胞外基质的过度积聚。肾纤维化的特点为结缔组织不适当地积聚，包括间质I型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、各种蛋白聚糖聚集，导致正常组织结构破坏，肾功能丧失 。肾纤维化是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的最后结局。
1 肾纤维化相关因子研究
目前认为，转移生长因子(Transforming growth factor．p，TGF-p)是与ECM产生、积聚关系最为密切的细胞因子。TGF-p的异常升高，直接刺激肾间质细胞的DNA合成与复制。研究表明 ，TGF-p具有双向调节作用，在生理状态下抑制炎症和细胞增生，在病理状态下诱导ECM合成积聚和组织纤维化。大黄酸能逆转TGF-B，诱导的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成，并能通过下调NF．Kp、Caspase-3活性，减轻RTEC凋亡。结缔组织生长因子(CTGF)是一种新发现的细胞因子，是TGF-B介导的肾间质纤维化的重要下游效应因子 ；TGF-B可促进系膜细胞增殖和ECM聚集，是引起肾纤维化病理改变、发生发展中最重要的细胞因子之一 。TGF-B抑制蛋白酶分子的合成，因此增加蛋白酶抑制物产生，提示TGF-B是一种很强的纤维化细胞因子。上述肾纤维化相关因子的研究对以基因技术为治疗方法阻断和延缓肾纤维化的发生和进展起了非常重要的作用。其他相关因子有血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子、骨形成蛋白．7等。
2 Wilson病临床上以肝型、脑型多见。肾型较少见
据临床统计 Wilson病早期获得确诊并得到及时治疗的病人仅占四分之一，而据中国医学科学院报道 ，80例Wilson病患者中，以肾脏改变为首发表现者仅占3．99％，故对Wilson病中肾型认识不足，容易误诊、漏诊。其肾脏受损主要表现为浮肿、少尿、肉眼血尿及尿常规检查异常。尿检异常主要有蛋白尿加血尿、单纯血尿、单纯蛋白尿3种形式，蛋白尿为少到中等量，而血尿则以镜下血尿为主。肾脏受损的表现可发生于Wilson病的任何时期。资料显示，在早期血BUN、cr正常时Wilson病病人的尿系列微蛋白均已经明显升高 ，尿系列微蛋白升高是早期肾损害的敏感指标，而血尿则是Wilson病肾损害最常见症状 ，血尿可为肾小球源性或非肾小球源性，肾小球源性血尿的机制为继发性IgA肾病，而非肾小球源性血尿的原因可能为高尿钙症或凝血因素异常。Wilson病属于遗传性慢性重金属(游离铜)中毒，其肾纤维化可能发病机制如下。
2．1直接中毒反应重金属(游离铜)具有直接毒性作用，由于尿液流经近曲小管时被高度浓缩，不少也可在近曲小管被重吸收或排泌，使相关部位细胞常暴露于高浓度铜离子下而成为主要攻击靶部位。
2．2免疫反应重金属可损伤肾组织，产生自身抗原引起肾小球免疫性炎症反应。
2．3缺血反应重金属的直接肾毒性引起肾小管功能障碍、急性坏死，或其溶血作用引起红蛋白管型堵塞，可使流经肾小管的致密斑部位的尿液流速减慢、钠量增高，从而通过“管球反馈”机制激活肾素-血管紧张素系统，导致肾小球人球小动脉收缩、痉挛、有效循环血量减少、肾动脉阻力指数增高、肾脏缺血造成肾脏损伤 ，故多数学者认为其肾脏受损的机理系大量铜沉积在肾组织所致。Rickel等曾报道患者肾组织的铜含量较正常人高lO～20倍。Wolff和Raynolds等证实近曲和远曲小管以及肾小囊壁层的上皮细胞均有铜粒沉着，组织学病变的轻重与铜沉积的多少相平行，铜在肾脏聚集引起肾超微结构改变，肾小管上皮细胞内线粒体形态改变 ，光镜下，肾组织最早的改变是近曲小管上皮部分变平，电镜下可见近曲小管上皮细胞刷状缘消失、结构紊乱、线粒体变性，肾小球和。肾小管的基膜均增厚。后期铜离子继续大量沉积，会进一步加重肾脏损害，出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿，血尿、高钙磷尿等 ，以上症状出现时肾损害往往已是肾纤维化晚期，治疗较为困难。目前能反映肾脏纤维化的检查主要是血清纤维化指标，该指标反映肝脏纤维化还比较公认，但有关肾脏纤维化指标很少报告。由于各器官纤维化改变病理上都是相同的，因此血清纤维化指标同样能反映肾脏纤维化病变 。血清纤维化指标主要有以下四个检查指标：①PCIII(III型前胶原)水平与肾纤维化病变程度呈密切相关，反映肝肾纤维合成状况和炎症活动性。②IV-C(IV型胶原)为构成基膜主要成分，反映基膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肾纤过程，是纤维化的早期标志之一。③LN(层黏连蛋白)为基膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肾纤维化活动程度呈正相关。④HA(透明质酸酶)为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝肾内已生成的纤维量及受损状况。总之，对于Wilson病患者，不论有无以上肾脏损害临床表现，均需完善血清纤维化指标检查，以发现肾脏纤维化损害，判断肾脏纤维化水平，尽早予以干预治疗。
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