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  • 晚期非小细胞肺癌的中西医结合治疗进展

  • 来源:中医药临床 作者:刘振昌 时间:2013-04-25 10:07:00
  • 核心提示: 非小细胞肺癌(Non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)是除外小细胞肺癌的肺部恶性肿瘤总称,包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等,是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。在全部肺癌患者中,约85%为非小细胞肺癌(NSCLC),对于可切除的NSCLC
      非小细胞肺癌(Non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)是除外小细胞肺癌的肺部恶性肿瘤总称,包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等,是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。在全部肺癌患者中,约85%为非小细胞肺癌(NSCLC),对于可切除的NSCLC应首选手术,然而70~80%的患者在确诊时已超越根治性切除的范围,失去了手术的机会,造成NSCLC的5年生存率不足15%。中医治疗肺癌强调辨证论治、整体观念、扶正祛邪,结合手术、放疗、化疗、介入治疗、生物治疗等西医疗法取得了一定疗效,为晚期NSCLC患者的治疗开辟了新的途径  。现将我国近年来运用中西医结合治疗晚期NSCIC进展综述如下。
        中医药治疗晚期非小细胞肺癌的现状
        中医药治疗肿瘤的历史由来已久,在肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。大量的临床和实验研究显示,中医药扶正培本治疗在增强机体免疫功能,调节体内各脏腑生理平衡方面有独到优势,体现了中医药的治疗效果。研究者Meta分析单纯中医药治疗NSCLC,并以化疗为对照组的研究文献进行对照分析,结果显示中医药治疗在提高中位生存期方面优于单纯化疗  。
    l  中医对晚期非小细胞肺癌病机的认识
        中医学认为,肺癌是在机体气血阴阳等物质失调的基础上,在各种致病因素作用下。脏腑经络功能失调,肺失宣降,气机不利,血行瘀滞,津液不布,生成瘀血痰浊等病理产物,聚于肺部而成此病,病久化热致虚,故肺癌病机特点为“痰、瘀、热、虚”_3]。老年人正气亏虚,脏腑经络功能下降,易受邪致癌。正如明代申斗恒谓“癌发四十岁以上,血气亏虚,厚味过多所生”。目前,众多中医学者对肺癌的中医分型目前尚未统一,但多以气阴两虚、阴虚内热、阴阳两虚、肺脾气虚、脾虚痰湿、痰毒壅滞、气滞血瘀等分类,早期肺癌以气滞血瘀痰凝型为多。中、晚期肺癌以虚证(虚中夹实)为多  。脾虚痰湿型,治以益气健脾、宣肺化痰;阴虚内热型,治以滋阴清肺、清热解毒;气阴两虚型,治以益气养阴、清化痰热;阴阳两虚型,治以滋阴温肾、消肿散结;气滞血瘀型,治以理气化痰、软坚散结。肺癌发病是一渐进过程,因虚致实,实致更虚,虚实夹杂,将肺癌证型总结为“虚”、“痰”、“瘀”、“毒”4型,治宜益气养阴、补肾益肺、化痰祛湿、理气活血、清热解毒、软坚散结等。或把肺癌分为肺郁痰瘀型,治以宣肺理气、化瘀除痰;脾虚痰湿型,治以补中健脾、润肺除痰;阴虚痰热型,治以滋肾清肺、化痰散结;气阴两虚型,治以益气养阴、扶正祛积。
    2辨病与辨证结合
        中医对肿瘤的治疗不仅强调辨证论治,而且重视辨病论治,即根据肿瘤发病部位和肿瘤细胞的特性,选择一些对肿瘤细胞毒性作用比较强的药物治疗。辨证与辨病相结合是治疗疾病的关键,治疗时,辨病是先导,而辨证是法则,二者均不可忽视。目前肺癌尚没有统一的辨证分型,较为公认的分型为:①肺脾气虚型,主证有气促咳喘,痰多清稀,面色苍白,倦怠无力,自汗,腹胀纳少,舌质淡,舌体胖有齿痕,脉濡。治则是健脾益气,常用党参、白术、黄芪、猪苓、北沙参、女贞子、生薏苡仁、陈皮、法半夏、鸡内金、炒麦芽、广木香等。②肺热痰湿型,主证有咳嗽夹热,痰多黏黄,间有血痰,胸闷气促,纳少腹胀,便秘,舌质红绛,苔黄腻,脉滑数。治则是宣肺化痰,清热利湿。常用半枝莲、白花蛇舌草、山豆根、金银花、连翘、蒲公英、败酱草、生薏苡仁、虎杖、全瓜蒌、陈皮、法半夏、前胡、杏仁、甘草等。③肺胃阴虚型,主证有咳嗽痰少,偶有痰带血丝,口干咽燥,唇干少津,心烦失眠,盗汗潮热,纳少,干呕或呃逆,大便干结,舌质红,少苔或光剥无苔,脉细数。治则是润肺养胃。常用生地、麦冬、天冬、元参、桔梗、北沙参、玉竹、秦艽、地骨皮、桑白皮、龟板、鳖甲、石斛、乌梅等。④气滞血瘀型,主证有胸脘满闷,肺气壅塞,咳嗽夹喘,痰多气促,痛有定处,心烦失眠,唇甲紫暗,或兼皮肤紫斑,舌质紫暗,舌下瘀斑,脉细涩或有结代   。治则是活血化瘀,行气止痛。常用当归、川芎、桃仁、红花、五灵脂、蒲黄、元胡、丹参、赤芍、陈皮、枳壳、厚朴、焦榔片、香附、砂仁、广木香、北沙参、甘草等。在上述4型中,晚期肺癌患者多以肺脾气虚型较为常见,随着病情变化、病期、治疗情况和并发症可能发生变动,故而临床上应随证易方,随方易药  。
    3强调“治病留人”重视生存质量
        随着医学模式由生物医学模式向生物.心理一社会医学模式转变,肿瘤的治疗思路也已发生了转变,不再是单纯地追求消灭或缩小肿瘤实体、杀灭肿瘤细胞,而是同时考虑到改善患者的机体及精神症状,提高生存质量  。这一新的健康指标日益受到人们的重视。中医药治疗癌症既注重攻邪消瘤,更重视患者整体状况的改善,治病以人为本,强调“治病留人”,重视患者生存质量的提高,而临床实践中常出现“带瘤生存”的状况。经过中医治疗,可改善肺癌患者症状,提高其生存质量,延长生存期;改善肺癌术后患者的症状,减少术后复发和转移;减轻放化疗的不良反应。而在肺癌晚期的治疗中,中医药多起主导作用  。
    晚期非小细胞肺癌的西医治疗
    1化学疗法及分子靶向治疗
        抗癌药物有抑制癌细胞的生长繁殖和杀灭癌细胞的作用, 临床上可以单独应用于晚期肺癌病例起姑息治疗作用以缓解症状  。在更多的情况下是与手术或放射等疗法综合应用,防止癌肿转移、复发,提高长期生存率   。
        根据美国的CALGB9633和加拿大的BRl02项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是非小细胞肺癌完全性切除术后辅助化疗成功的重要关键因素  。手术前新辅助化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率,并可改善III期NSCLC病人的长期生存率。研究者进行了大量 临床研究并进行meta分析显示,化疗与最佳支持治疗相比能明显改善生存期及其生活质量  。铂类在化疗中一直处于主导地位,铂类联合新的化疗药是目前治疗晚期NSCLC的首选方案。这些新的化疗药包括吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(pa.clitaxel)等及分别为GP、NP、PC方案。据文献报道,这些化疗方案比传统的常用方案CAP(CTX、ADM、PDD)方案、EP(VP-16、PDD)方案疗效要高,均可以作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案。吉西他滨具有细胞周期特异性,是抗代谢类抗癌药物,主要作用于DNA合成期(s期),在一定条件下,可以阻止G1期向S期进展,在体外细胞毒作用是剂量及时相均依赖。长春瑞滨的作用机制是阻滞微管蛋白的聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞生长停止于有丝分裂中期。紫杉醇是干扰微管系统的分裂过程,阻止肿瘤细胞有丝分裂。培美曲塞是叶酸类似物,通过抑制TS而阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,从而妨碍胸腺嘧啶的合成。对一线含铂方案化疗后进展又有合适行为状态的局部晚期或转移性NSCLC,推荐进行多西紫杉醇、培美曲塞的二线治疗;两项大规模多中心的Ⅲ期随机对照研究均表明,吉非替尼(Gefitinib)联合化疗并不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但专家仍建议吉非替尼作为二线或三线治疗,单药用于铂类和紫杉醇化疗后失败的非小细胞癌  ,刘红旗等人   应用西妥昔单抗联合TP与 TP治疗80例晚期非小细胞肺癌,显示西妥昔单抗可安全、有效地用于非小细胞肺癌患者的治疗,临床应用呈现出高临床受益率、高抗肿瘤活性和高安全性的特点。
        这些治疗方案的主要副作用为骨髓抑制、手足综合征、神经毒性。疗程过长会导致毒性积蓄,引起其他的治疗相关症状和体征。这使得非小细胞肺癌化疗的最适合疗程是目前一个十分突出的问题,资料显示,大多数病人经3—4个周期化疗后,再出现不断增长的治疗益处十分有限  。
    2放射治疗
        放射治疗是局部杀伤癌肿病灶的一种有效手段。75%局部晚期NSCLC患者确诊时已丧失手术机会,主要采用以放射治疗为主的综合治疗或单纯放疗  。单纯常规分割放射治疗的效果很不理想,晚期 非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3%~10%,中位生存时间为6—11个月。根据恶性肿瘤在放疗过程中出现加速再增殖的新理论而提出的后程超分割放疗取得了令人满意的效果。研究者认为由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间,相对提高了生物剂量效应,从而提高了疗效。立体定向伽玛射线全身放射治疗系统(全身 y刀)采用伽玛射线几何聚焦方式,通过精确的立体定向,将经过规划的一定剂量伽玛射线集中射于预照靶点,一次性、致死性的摧毁靶点内的组织,以达到外科手术切除或损毁的效果。治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小   。
    3其他治疗的进展
        ①基因治疗:就是将特定克隆基因片段导人肿瘤细胞,产生抑制或杀伤效应,以改变肿瘤细胞的行为或诱导肿瘤细胞的死亡。代表有单克隆抗体:何塞停(Her-ceptin)。综合Herceptin联合健择+顺铂化疗用于晚期NSCLC的治疗结果显示:Herceptin联合化疗对化疗疗效无明显增加,但在HER-2/neu(+++)的患者中,可能存在一定的益处。血管生成抑制剂:羟基它里宁,它是从华蟾素原料中分离并合成出能够靶向彻底杀死人体内肿瘤细胞和抑制肿瘤血管生成的单体成分  。②免疫治疗:就是通过提高机体的免疫识别能力和免疫反应,解除免疫耐药或免疫抑制状态。主要为0K432(沙培林)、高聚金葡素、干扰素(IFN)、白细胞介素、2、集落细胞刺激因子  。随着日新月异的分子生物技术的发展,肺癌疫苗的主动特异性免疫治疗,成为了抗肺癌治疗有前景的治疗方法。新型疫苗试验已经获得肯定临床效果。但如何选择合适的治疗对象是下一步研究的方向  。
        中西医结合的必要性和优势
    1  中医药联合化疗在晚期非小细胞肺癌中的应用
        对于ⅢA—IV期的NScLC患者,化疗应作为首选。化疗对于缩小瘤体有肯定的疗效,但对人体免疫功能损伤较大,降低生存质量,且远期疗效有限。中医药辅助治疗在远期疗效方面有一定优势。中医药与化疗相配合,其疗效优于单纯化疗组,尤其在改善症状、提高生存质量、延长生存期等方面。
    2  中医药在晚期非小细胞肺癌放疗中的应用
        晚期非小细胞肺癌放疗主要用于局部晚期不能手术,有远处转移或适于手术但由于其他原因不能手术的患者。由于其肯定的疗效成为肺癌治疗中的一个重要手段。但其毒副反应不仅影响患者生活质量,甚至危及生命。中医认为:放疗属毒热之邪侵袭人体,易耗气伤阴,放疗所并发的急性放射性食管炎和肺炎,服用益气养阴、滋阴清热药物可以减轻不良反应  ;某些活血化瘀药能扩张毛细血管、改善微循环、增强射线对癌细胞的敏感性、有放疗增敏作用;一些健脾益肾中药有放射防护作用,能保护骨髓和免疫功能,提升白细胞及血小板。
    3  中医药与生物治疗相结合治疗晚期非小细胞肺癌
        晚期非小细胞肺癌的生物治疗包括分子靶向治疗和基因治疗。近年来分子靶向治疗由于其高度选择性和非细胞毒性而逐渐受到重视,治疗策略及药物不断出现。肺癌分子靶向治疗药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、恩度、贝伐单抗、西妥昔单抗等。在肺癌的分子靶向治疗中联合中药治疗可减少靶向治疗药物的副作用。现有的基因治疗主要有以下几个方面:①细胞因子;②自杀基因;③抗血管生成基因;④抑制癌基因表达;⑤免疫基因治疗。
        结  论
        中医药传统科研方法着重于宏观性、整体性和直观性,正如刘力红所著《思考中医药对自然与生命的时间解读》中提到:传统医学里存在很细微、很精深的内证实验,内视反观是典型的内证实验,正是因为内视反观和理性思考的结合,才构建了中医理论。因此应借鉴循证医学方法及现代循证实验,确立中医肿瘤临床指引,根据癌瘤的生物学特性和病程特点,将整合医学的理念和方法引入临床治疗,创造优于任何单一疗法或医学体系的新医学模式,提高癌症患者的生活质量和生存时间。恶性肿瘤的中医疗效评价应包括三个要素:生活质量、生存时间及肿瘤缓解率,晚期肺癌二线研究已明确指出:不再寻求肿瘤的缩小,最终目标在于延长生存期。在生存时间、生活质量和毒副反应间寻求最佳平衡点是选择治疗的重要指导思想。中国多中心应用中医药治疗原发性非小细胞肺癌病例,认为中医药的疗效特点是近期有效率偏低,但远期稳定率较高,而单纯化疗的效果则正相反,化疗近期有效率的提高,并没有改善和提高病人的远期生存,二者结合定有所裨益。

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