黄连素降糖量效关系实验研究概述
核心提示： 近20多年，越来越多的研究显示 ，黄连素(即盐酸小檗碱，BBR)具有确切的降糖作用；且黄连素在一定的给药剂量或浓度范围内具有量效关系 。本文从黄连素对整体动物及细胞降糖的量效研究角度进行综述。
基金项目：国家
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近20多年，越来越多的研究显示 ，黄连素(即盐酸小檗碱，BBR)具有确切的降糖作用；且黄连素在一定的给药剂量或浓度范围内具有量效关系 。本文从黄连素对整体动物及细胞降糖的量效研究角度进行综述。
基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)(2010CB530601)
作者单位：100053北京，中国中医科学院广安门医院内分泌科[袁名泽(硕士研究生)、刘桂芳、张家成(硕士研究生)、姬航宇(博士研究生)、赵林华、周强(博士研究生)、仝小林、李敏]；北京中医药大学针灸推拿学院[袁名泽(硕士研究生)、张家成(硕士研究生)]
作者简介：袁名泽(1985一)，在读硕士研究生。研究方向：中西医结合糖尿病的基础与临床。E-mail：644064737@qq．com
通讯作者：李敏(1972一)，女，博士，研究员。研究方向：中西医结合糖尿病。E-mail：limin-72114@163．com
1 黄连素对整体动物血糖的量效研究
传统观念认为，黄连素口服吸收差，在胃肠道吸收不好；小鼠静脉注射黄连素，在体内吸收快、分布广泛。黄连素静脉给药后5分钟到2小时小鼠各组织中分布顺序：肺>肝>脾>肾>心>肠>胃≥脑 ；小檗碱主要经过尿中排泄，粪排泄很少，且存在肝肠循环。
1．1 黄连素对正常动物血糖的量效研究
黄连素对正常动物空腹血糖的影响存在争议，其量效研究也较少。早期，陈其明 发现黄连素能降低正常小鼠的空腹血糖，另有研究也肯定了这个观点，黄连素剂量50 mg／kg具有降糖作用，而25 mg／kg没有降糖效果 ；但也有相反的观点，如李应霞 采用正常Wistar大鼠为模型，以不同剂量黄连素(60、40、30 mg/kg，注：30 mg约10 p,mol，下同)干预21天，对血糖没有影响。
不同剂量黄连素干预后，正常动物没有出现低血糖现象，说明黄连素对正常人可能具有较大的安全性。
1．2黄连素对糖尿病大鼠血糖的量效研究
1．2．1 黄连素对l型糖尿病动物血糖的量效研究
l型糖尿病多采用不同浓度的高剂量四氧嘧啶造模，研究者以不同剂量黄连素对其干预。结果显示，黄连素对1型糖尿病动物的降糖作用具有剂量依赖性，且其有效范围为40 mg／kg到120 mg／kg之间，随着剂量的增加，降糖作用越强。如陈远航 以1型糖尿病小鼠模型(100mgkg四氧嘧啶造模)，以不同剂量黄连素(40、80、120 mg／kg)灌胃10天，其降糖及提高血清胰岛素作用具有剂量依赖性，高剂量(120 mg/kg)作用最强。李应霞 以雄性Wistar大鼠(皮下注射四氧嘧啶200 mg／kg造模)，以不同剂量黄连素(60、40、30 mg／kg)灌胃，也得到同样的结论。Chueh WH等 以不同剂量黄连素(50、150、500 mgk)灌胃14周，胰岛数量增加具有剂量依赖性。而另有研究示对胰岛素基因敲除的小鼠(NOD／LtJ小鼠)灌胃黄连素(100、200 mg／kg)，无降糖效果。
黄连素的时效方面，陈其明[7’以50 m∥蝇黄连素的剂量灌胃l型糖尿病大鼠(尾静脉注射四氧嘧啶95—100 mg/kg)，第l、4、10天均可降低血糖。说明黄连素在50 mgb灌胃时具有至少10天的稳定的降血糖作用。
1．2．2黄连素对2型糖尿病动物血糖的量效研究
黄连素可确切地降低2型糖尿病模型动物的血糖，在40～200 mg／kg效果明显，且呈量效关系，黄连素剂量越大，降糖效果越明显。Wang Y等‘。’以2型糖尿病大鼠为模型(sD大鼠，高热量饲料加35 mg／kg链脲佐菌素腹腔注射)，以不同剂量黄连素(50、100、150 mg／kg连续灌胃6周)，结果示剂量为100 mgkg及150 mg／kg黄连素均显著降低大鼠空腹及餐后血糖，而50 mgkg黄连素对血糖无明显影响，不同剂量均对血清胰岛素、瘦素、脂联素无明显影响。有研究采用2型糖尿病大鼠(高脂饲料+链脲佐菌素50 mg腹腔注射)以不同剂量黄连素(75、150 mg／kg)灌胃，结论与上述研究一致 。
此外，剂量不同，降糖作用出现的时间也存在差异，剂量高的黄连素组出现明显降糖所用的时间比剂量低的组短。如张彦 以不同剂量黄连素(50 mg／kg和25 mg／kg)连续15天灌胃2型糖尿病大鼠(四氧嘧啶45 mg／kg)，前者于给药后第6天、后者第9天均呈现明显的降糖作用。
肠促胰岛素因其独特的降糖作用，成为近年的热点。肠促胰岛素通过多种途径降糖，与中药的多靶点降糖的特点相似。黄连素可能通过诱导GLP-1释放来间接促进胰岛B细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。如吕秋菊 首次观察黄连素对2型糖尿病大鼠(未指明具体造模过程、体重)血清GLP-1的影响。以不同浓度黄连素(15 mg只及30 mg只)干预。结果两组黄连素均能有效刺激GLP-1分泌，且呈明显量效关系：在各个时间点(灌胃后O、15、30、60及120分钟)，30 mg只的组刺激作用明显优于15 mg／只的组。
2黄连素对细胞模型降糖作用的量效研究
2．1黄连素作用于肝细胞的量效关系
肝脏通过参与糖原分解和糖异生调节血糖浓度，肝细胞系HepG2常用来研究药物的糖耗量。黄连素干预肝细胞系HepG2细胞，存在一定的量效关系。殷峻等 以黄连素的有效浓度20 tzmol／L干预肝细胞系HepG2。发现在中糖浓度(11．1 mmol／L)时，黄连素具有降糖作用，糖耗量增加51％，而在高糖浓度(22．2 mmol／L)没有降糖作用。其进一步研究以不同浓度黄连素(1．O、5、10、50、1∞Ixmol／L)干预HepG2，结果示黄连素浓度在5 Ixmol／L~100
Ixmol／L时具有显著的降糖作用，可使培养液中的葡萄糖消耗量增加32％一60％(P<0．001)，但没有量效关系，同时随着浓度增加，显著抑制HepG2细胞的增殖 ；黄连素浓度降至1 txmol／L降糖作用消失。常伟等 进一步探讨其机制，以不同浓度黄连素(1、3、10、30、100 Ixmol／L)处理HepG2细胞24小时后，胰岛素诱导基因2(Insig-2)和维生素D受体(VDR)基因表达上调，其效应随药物浓度的升高而逐渐增强，浓度为3 txmol／L时达高峰，随后则逐渐减弱。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是葡萄糖代谢的关键酶。Ge Y等 以不同浓度黄连素(1、lO、25、50 p．mol／L)培养大鼠原代肝细胞(sD、zF、zL大鼠)，均剂量依赖性的增加磷酸化的AMPK-ot，及底物乙酰辅酶A羧化酶，但对AMPK-B亚基没有量效关系。
2．2 黄连素作用于脂肪组织细胞的量效关系 脂肪组织也是机体能量调节重要器官，在糖尿病发病中起重要作用，脂肪细胞系313．Ll常用来研究糖代谢。周丽斌将3T3一L1细胞在25 mmol／L葡萄糖培养液中孵育24小时，以不同浓度黄连素(0．1、l、5、10、50、100、200 I~mol／L)干预，浓度在0．1～200 txmol／L之间呈量效关系，其葡萄糖消耗量增加26％～201％。郭晓农 也观察到黄连素浓度在0．3到30 mg／L之间(即0．1至10 Ixmol／L)对3T3L1前脂肪细胞的葡萄糖消耗具有明显的量效关系。这与殷峻 的研究结果不一致，其研究示黄连素在高糖浓度(22．2 mmol／L)下没有降糖作用，可能是因为两者的模型不同(3T3L1与HepG2)。葡萄糖转运实验结果显示，以不同浓度黄连素(O．1、1、lO、50、100、200 txmo]／L)干预，结果示黄连素浓度在0．1一10 la,moL／L之间的葡萄糖转运效果显著增加，但黄连素剂量达到50 I~mol／L时葡萄糖转运效果显著降低 。这与模型细胞的活力在此浓度降低的结果一致，可能是黄连素对脂肪细胞产生毒性作用进而抑制了葡萄糖转运，但此时糖耗量却没有相应的减少，反而随黄连素浓度的升高而增加，可能黄连素具有其他降糖机制抵消了细胞毒作用引起的降糖效果。葡萄糖转运的时效研究结果显示，10 I~mol／L黄连素温育2小时即可使葡萄糖转运率增加43％，6小时时增加59％，12小时时增加101％，24小时和48小时时分别增加112％和127％，说明12小时时黄连素的作用已趋近最大 。在最佳浓度下，黄连素对脂肪细胞模型(3T3L1)的降糖作用具有不同于胰岛素的时一效特点，其作用远不如胰岛素迅速，可能在于其促进葡萄糖转运的机制与胰岛素不同。
2．3黄连素在肌肉组织降糖的量效关系
L6肌管细胞(1．56、3．13、6．25、12．5、25、50、100、200 0,mol／L)培养细胞，剂量依赖性的减少PPAR-3,和FAT／CD36蛋白表达 。对在体的比目鱼肌也具有量效关系，剂量依赖性的激活AMPK催化亚基的a1、a苏氨酸磷酸化 。剂量依赖性的
促进线粒体呼吸 (0、2、4、6、8、10 la,mol／L)。
2．4黄连素作用于胰岛细胞的量效关系
胰岛细胞分泌胰岛素调节血糖，细胞系BTC3能稳定分泌胰岛素。殷峻等 观察到不同浓度黄连素(O、O．0l、0．1、1．O txmol／L)均对B细胞无胰岛素促泌作用，而且1．O i~mol／L的黄连素显著抑制了胰岛素的分泌(P<0．01)，其原因可能在于该药阻滞了BTC3细胞的增殖。
黄连素能部分预防和拮抗链脲菌素所致胰岛B细胞损伤，呈剂量依赖性。李素迎等 以不同浓度黄连素(10、20、40、80 ixmol／L)干预以上离体细胞，结果示浓度高(40、80 o,mol／L)的黄连素干预组的1小时高浓度葡萄糖刺激的胰岛素(HGSIR)高于单纯STZ组但均明显低于正常对照组，且呈剂量依赖性：浓度越高，预防和拮抗链脲菌素所致胰岛B细胞损伤的作用显著。
以不同浓度的黄连素(1、3、10和30~moL／L)干预离体胰岛细胞，黄连素浓度依赖性增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 ，浓度越高，作用越明显。
2．5黄连素作用于肠道细胞的量效关系
肠道葡萄糖的吸收对调节血糖具有重要作用，Caco-2细胞模型可用来研究黄连素对二糖水解的影响。潘国宇 以不同浓度黄连素(0．02、0．2、2、20 mg／L)干预以上模型40分钟，黄连素对蔗糖的抑制作用存在量效关系，对麦芽糖的抑制作用虽然显著，但是量效关系不明显。在体肠灌流模型研究表明，50 ixmoL／L黄连素，在肠道内几乎不吸收(2．5小时吸收量小于5％) ；黄连素的降血糖作用可能并不是在它吸收之后产生的，而是象阿卡波糖等a2糖苷酶抑制剂一样在肠道发挥作用：黄连素降血糖机制可能主要是通过抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，减少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖的产生。有研究考虑其吸收过低、剂量过高(有的达3 g／天)的局限性，而对BBR结构进行修饰，发现其8位羟基取代化合物(BBRH)对2型糖尿病模型大鼠疗效均显著优于BBR组，且剂量较BBR低1个数量级L26 J。此外，NCI-H716系肠内分泌细胞株 ，常用来研究GLP—1分泌的调节。研究黄连素0、1、10、100 la,mol／L预处理，浓度依赖性刺激GLP-1释放[从基础的(O．34±0．02)pM／mg到100 txmoL／L的(0．51±0．03)pM／mg l¨“。
2．6黄连素作用与不同细胞模型的量一效一毒关系分析
不同的模型细胞，黄连素发挥细胞毒性作用的浓度也不同。肝细胞系HepG2出现毒性的黄连素浓度较低(t>3 l~mol／L)，说明黄连素降糖的同时，也具有肝毒性，可能是造成其浓度在5～100~mol／L时没有量效关系的原因。对脂肪细胞系3T3一L1，黄连素的细胞抑制作用的浓度在10到50 I~moL／L之间。而对胰岛细胞系BTC3的细胞毒性作用的浓度更低，为1•0 I~mol／L，但是临床不仅未见黄连素的毒性报道，而且有研究显示黄连素对肝源性的糖尿病具有肝保护作用，可能与黄连素的体内变化有关，如黄连素血药浓度低或转化为其他物质等 ；也可能是黄连素在不同的器官分布的浓度不同所致。
3讨论
综观以上黄连素降糖的量效关系研究，得出以下结论：(1)黄连素的治疗窗：黄连素给药剂量大于40 m、kg具有明显降糖作用，且剂量在40～200mg／kg之间存在量效关系；适合中等浓度的血糖(11．0 mmol／L)；在高糖浓度(大于22．O mmol／L)血糖中，黄连素没有降糖作用。(2)黄连素的量毒关系：随着黄连素浓度的增大，出现明显的肝毒性，对脂肪细胞也具有抑制作用。(3)黄连素的吸收：黄连素的降血糖作用可能并不仅在其吸收人血之后产生，而可能早在肠道发挥作用。
基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)(2010CB530601)
作者单位：100053北京，中国中医科学院广安门医院内分泌科[袁名泽(硕士研究生)、刘桂芳、张家成(硕士研究生)、姬航宇(博士研究生)、赵林华、周强(博士研究生)、仝小林、李敏]；北京中医药大学针灸推拿学院[袁名泽(硕士研究生)、张家成(硕士研究生)]
作者简介：袁名泽(1985一)，在读硕士研究生。研究方向：中西医结合糖尿病的基础与临床。E-mail：644064737@qq．com
通讯作者：李敏(1972一)，女，博士，研究员。研究方向：中西医结合糖尿病。E-mail：limin-72114@163．com
1 黄连素对整体动物血糖的量效研究
传统观念认为，黄连素口服吸收差，在胃肠道吸收不好；小鼠静脉注射黄连素，在体内吸收快、分布广泛。黄连素静脉给药后5分钟到2小时小鼠各组织中分布顺序：肺>肝>脾>肾>心>肠>胃≥脑 ；小檗碱主要经过尿中排泄，粪排泄很少，且存在肝肠循环。
1．1 黄连素对正常动物血糖的量效研究
黄连素对正常动物空腹血糖的影响存在争议，其量效研究也较少。早期，陈其明 发现黄连素能降低正常小鼠的空腹血糖，另有研究也肯定了这个观点，黄连素剂量50 mg／kg具有降糖作用，而25 mg／kg没有降糖效果 ；但也有相反的观点，如李应霞 采用正常Wistar大鼠为模型，以不同剂量黄连素(60、40、30 mg/kg，注：30 mg约10 p,mol，下同)干预21天，对血糖没有影响。
不同剂量黄连素干预后，正常动物没有出现低血糖现象，说明黄连素对正常人可能具有较大的安全性。
1．2黄连素对糖尿病大鼠血糖的量效研究
1．2．1 黄连素对l型糖尿病动物血糖的量效研究
l型糖尿病多采用不同浓度的高剂量四氧嘧啶造模，研究者以不同剂量黄连素对其干预。结果显示，黄连素对1型糖尿病动物的降糖作用具有剂量依赖性，且其有效范围为40 mg／kg到120 mg／kg之间，随着剂量的增加，降糖作用越强。如陈远航 以1型糖尿病小鼠模型(100mgkg四氧嘧啶造模)，以不同剂量黄连素(40、80、120 mg／kg)灌胃10天，其降糖及提高血清胰岛素作用具有剂量依赖性，高剂量(120 mg/kg)作用最强。李应霞 以雄性Wistar大鼠(皮下注射四氧嘧啶200 mg／kg造模)，以不同剂量黄连素(60、40、30 mg／kg)灌胃，也得到同样的结论。Chueh WH等 以不同剂量黄连素(50、150、500 mgk)灌胃14周，胰岛数量增加具有剂量依赖性。而另有研究示对胰岛素基因敲除的小鼠(NOD／LtJ小鼠)灌胃黄连素(100、200 mg／kg)，无降糖效果。
黄连素的时效方面，陈其明[7’以50 m∥蝇黄连素的剂量灌胃l型糖尿病大鼠(尾静脉注射四氧嘧啶95—100 mg/kg)，第l、4、10天均可降低血糖。说明黄连素在50 mgb灌胃时具有至少10天的稳定的降血糖作用。
1．2．2黄连素对2型糖尿病动物血糖的量效研究
黄连素可确切地降低2型糖尿病模型动物的血糖，在40～200 mg／kg效果明显，且呈量效关系，黄连素剂量越大，降糖效果越明显。Wang Y等‘。’以2型糖尿病大鼠为模型(sD大鼠，高热量饲料加35 mg／kg链脲佐菌素腹腔注射)，以不同剂量黄连素(50、100、150 mg／kg连续灌胃6周)，结果示剂量为100 mgkg及150 mg／kg黄连素均显著降低大鼠空腹及餐后血糖，而50 mgkg黄连素对血糖无明显影响，不同剂量均对血清胰岛素、瘦素、脂联素无明显影响。有研究采用2型糖尿病大鼠(高脂饲料+链脲佐菌素50 mg腹腔注射)以不同剂量黄连素(75、150 mg／kg)灌胃，结论与上述研究一致 。
此外，剂量不同，降糖作用出现的时间也存在差异，剂量高的黄连素组出现明显降糖所用的时间比剂量低的组短。如张彦 以不同剂量黄连素(50 mg／kg和25 mg／kg)连续15天灌胃2型糖尿病大鼠(四氧嘧啶45 mg／kg)，前者于给药后第6天、后者第9天均呈现明显的降糖作用。
肠促胰岛素因其独特的降糖作用，成为近年的热点。肠促胰岛素通过多种途径降糖，与中药的多靶点降糖的特点相似。黄连素可能通过诱导GLP-1释放来间接促进胰岛B细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。如吕秋菊 首次观察黄连素对2型糖尿病大鼠(未指明具体造模过程、体重)血清GLP-1的影响。以不同浓度黄连素(15 mg只及30 mg只)干预。结果两组黄连素均能有效刺激GLP-1分泌，且呈明显量效关系：在各个时间点(灌胃后O、15、30、60及120分钟)，30 mg只的组刺激作用明显优于15 mg／只的组。
2黄连素对细胞模型降糖作用的量效研究
2．1黄连素作用于肝细胞的量效关系
肝脏通过参与糖原分解和糖异生调节血糖浓度，肝细胞系HepG2常用来研究药物的糖耗量。黄连素干预肝细胞系HepG2细胞，存在一定的量效关系。殷峻等 以黄连素的有效浓度20 tzmol／L干预肝细胞系HepG2。发现在中糖浓度(11．1 mmol／L)时，黄连素具有降糖作用，糖耗量增加51％，而在高糖浓度(22．2 mmol／L)没有降糖作用。其进一步研究以不同浓度黄连素(1．O、5、10、50、1∞Ixmol／L)干预HepG2，结果示黄连素浓度在5 Ixmol／L~100
Ixmol／L时具有显著的降糖作用，可使培养液中的葡萄糖消耗量增加32％一60％(P<0．001)，但没有量效关系，同时随着浓度增加，显著抑制HepG2细胞的增殖 ；黄连素浓度降至1 txmol／L降糖作用消失。常伟等 进一步探讨其机制，以不同浓度黄连素(1、3、10、30、100 Ixmol／L)处理HepG2细胞24小时后，胰岛素诱导基因2(Insig-2)和维生素D受体(VDR)基因表达上调，其效应随药物浓度的升高而逐渐增强，浓度为3 txmol／L时达高峰，随后则逐渐减弱。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是葡萄糖代谢的关键酶。Ge Y等 以不同浓度黄连素(1、lO、25、50 p．mol／L)培养大鼠原代肝细胞(sD、zF、zL大鼠)，均剂量依赖性的增加磷酸化的AMPK-ot，及底物乙酰辅酶A羧化酶，但对AMPK-B亚基没有量效关系。
2．2 黄连素作用于脂肪组织细胞的量效关系 脂肪组织也是机体能量调节重要器官，在糖尿病发病中起重要作用，脂肪细胞系313．Ll常用来研究糖代谢。周丽斌将3T3一L1细胞在25 mmol／L葡萄糖培养液中孵育24小时，以不同浓度黄连素(0．1、l、5、10、50、100、200 I~mol／L)干预，浓度在0．1～200 txmol／L之间呈量效关系，其葡萄糖消耗量增加26％～201％。郭晓农 也观察到黄连素浓度在0．3到30 mg／L之间(即0．1至10 Ixmol／L)对3T3L1前脂肪细胞的葡萄糖消耗具有明显的量效关系。这与殷峻 的研究结果不一致，其研究示黄连素在高糖浓度(22．2 mmol／L)下没有降糖作用，可能是因为两者的模型不同(3T3L1与HepG2)。葡萄糖转运实验结果显示，以不同浓度黄连素(O．1、1、lO、50、100、200 txmo]／L)干预，结果示黄连素浓度在0．1一10 la,moL／L之间的葡萄糖转运效果显著增加，但黄连素剂量达到50 I~mol／L时葡萄糖转运效果显著降低 。这与模型细胞的活力在此浓度降低的结果一致，可能是黄连素对脂肪细胞产生毒性作用进而抑制了葡萄糖转运，但此时糖耗量却没有相应的减少，反而随黄连素浓度的升高而增加，可能黄连素具有其他降糖机制抵消了细胞毒作用引起的降糖效果。葡萄糖转运的时效研究结果显示，10 I~mol／L黄连素温育2小时即可使葡萄糖转运率增加43％，6小时时增加59％，12小时时增加101％，24小时和48小时时分别增加112％和127％，说明12小时时黄连素的作用已趋近最大 。在最佳浓度下，黄连素对脂肪细胞模型(3T3L1)的降糖作用具有不同于胰岛素的时一效特点，其作用远不如胰岛素迅速，可能在于其促进葡萄糖转运的机制与胰岛素不同。
2．3黄连素在肌肉组织降糖的量效关系
L6肌管细胞(1．56、3．13、6．25、12．5、25、50、100、200 0,mol／L)培养细胞，剂量依赖性的减少PPAR-3,和FAT／CD36蛋白表达 。对在体的比目鱼肌也具有量效关系，剂量依赖性的激活AMPK催化亚基的a1、a苏氨酸磷酸化 。剂量依赖性的
促进线粒体呼吸 (0、2、4、6、8、10 la,mol／L)。
2．4黄连素作用于胰岛细胞的量效关系
胰岛细胞分泌胰岛素调节血糖，细胞系BTC3能稳定分泌胰岛素。殷峻等 观察到不同浓度黄连素(O、O．0l、0．1、1．O txmol／L)均对B细胞无胰岛素促泌作用，而且1．O i~mol／L的黄连素显著抑制了胰岛素的分泌(P<0．01)，其原因可能在于该药阻滞了BTC3细胞的增殖。
黄连素能部分预防和拮抗链脲菌素所致胰岛B细胞损伤，呈剂量依赖性。李素迎等 以不同浓度黄连素(10、20、40、80 ixmol／L)干预以上离体细胞，结果示浓度高(40、80 o,mol／L)的黄连素干预组的1小时高浓度葡萄糖刺激的胰岛素(HGSIR)高于单纯STZ组但均明显低于正常对照组，且呈剂量依赖性：浓度越高，预防和拮抗链脲菌素所致胰岛B细胞损伤的作用显著。
以不同浓度的黄连素(1、3、10和30~moL／L)干预离体胰岛细胞，黄连素浓度依赖性增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 ，浓度越高，作用越明显。
2．5黄连素作用于肠道细胞的量效关系
肠道葡萄糖的吸收对调节血糖具有重要作用，Caco-2细胞模型可用来研究黄连素对二糖水解的影响。潘国宇 以不同浓度黄连素(0．02、0．2、2、20 mg／L)干预以上模型40分钟，黄连素对蔗糖的抑制作用存在量效关系，对麦芽糖的抑制作用虽然显著，但是量效关系不明显。在体肠灌流模型研究表明，50 ixmoL／L黄连素，在肠道内几乎不吸收(2．5小时吸收量小于5％) ；黄连素的降血糖作用可能并不是在它吸收之后产生的，而是象阿卡波糖等a2糖苷酶抑制剂一样在肠道发挥作用：黄连素降血糖机制可能主要是通过抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，减少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖的产生。有研究考虑其吸收过低、剂量过高(有的达3 g／天)的局限性，而对BBR结构进行修饰，发现其8位羟基取代化合物(BBRH)对2型糖尿病模型大鼠疗效均显著优于BBR组，且剂量较BBR低1个数量级L26 J。此外，NCI-H716系肠内分泌细胞株 ，常用来研究GLP—1分泌的调节。研究黄连素0、1、10、100 la,mol／L预处理，浓度依赖性刺激GLP-1释放[从基础的(O．34±0．02)pM／mg到100 txmoL／L的(0．51±0．03)pM／mg l¨“。
2．6黄连素作用与不同细胞模型的量一效一毒关系分析
不同的模型细胞，黄连素发挥细胞毒性作用的浓度也不同。肝细胞系HepG2出现毒性的黄连素浓度较低(t>3 l~mol／L)，说明黄连素降糖的同时，也具有肝毒性，可能是造成其浓度在5～100~mol／L时没有量效关系的原因。对脂肪细胞系3T3一L1，黄连素的细胞抑制作用的浓度在10到50 I~moL／L之间。而对胰岛细胞系BTC3的细胞毒性作用的浓度更低，为1•0 I~mol／L，但是临床不仅未见黄连素的毒性报道，而且有研究显示黄连素对肝源性的糖尿病具有肝保护作用，可能与黄连素的体内变化有关，如黄连素血药浓度低或转化为其他物质等 ；也可能是黄连素在不同的器官分布的浓度不同所致。
3讨论
综观以上黄连素降糖的量效关系研究，得出以下结论：(1)黄连素的治疗窗：黄连素给药剂量大于40 m、kg具有明显降糖作用，且剂量在40～200mg／kg之间存在量效关系；适合中等浓度的血糖(11．0 mmol／L)；在高糖浓度(大于22．O mmol／L)血糖中，黄连素没有降糖作用。(2)黄连素的量毒关系：随着黄连素浓度的增大，出现明显的肝毒性，对脂肪细胞也具有抑制作用。(3)黄连素的吸收：黄连素的降血糖作用可能并不仅在其吸收人血之后产生，而可能早在肠道发挥作用。
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