中药抑制非小细胞肺癌的临床及实验研究进展
核心提示： 【摘要】 肺癌包括小细胞肺癌(Small—cell Lung Carcinoma，SCLC)和非小细胞肺癌(Non—small—cell Lung Carcinoma，NSCLC)，其中NSCLC占到肺癌总数的80％。本文对中药单用或结合化疗治疗NSCLC的临床研究
【摘要】 肺癌包括小细胞肺癌(Small—cell Lung Carcinoma，SCLC)和非小细胞肺癌(Non—small—cell Lung Carcinoma，NSCLC)，其中NSCLC占到肺癌总数的80％。本文对中药单用或结合化疗治疗NSCLC的临床研究及中药有效成分的实验研究进展做出综述，并提出存在的问题。
【关键词】 中药；NSCLC；临床；实验
【中图分类号】R285.5；R285．6 【文献标识码】A 【文章编号】l007—8517(2012)07—0029—03
肺癌(1ung cancer)是常见的肺原发性恶性肿瘤之一，每年全世界因肺癌导致的死亡患者有l40万，约占所有恶性种瘤死亡患者的l8％[1]。肺癌的临床一病理分型包括小细胞肺癌(Small—cell Lung Carcinoma，SCLC)和非小细胞肺癌(Non—small—cell Lung Carcinoma，NSCLC)两种。其中SCLC所占比例较少，仅为20％，而绝大多数肺癌为NSCLC型肺癌，约占肺癌总数的80％，包括鳞状细胞癌和腺癌两个主要组织学亚型，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚[1-2]。
《美国国立综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》：根据体力状态评分和组织病理学分型，在铂类(顺铂、卡铂)，不同的新药(紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛等)以及靶向制剂中选择单药或联合化疗，确定晚期NSCLC一、二、三线及维持治疗方案。方案的制定通常以询证医学证据作为根据[3]。但普遍预后不佳。
而越来越多的研究表明，中药治疗NSCLC在改善症状、提高生存质量、延长生存期方面有一定的优势。介于此，笔者现将近年来中药治疗NSCLC的临床及实验研究进展作一综述。
1临床研究
1．1 中药饮片剂结合化疗治疗NSCLC
1．1．1辨证用药结合化疗
中医辨证分型主要分为阴虚或阴虚内热、气阴两虚、肺脾肾虚、气滞血癖或血疲热毒、痰湿、气虚或气血两虚、阴阳两虚和热毒等证型，并各占文献报道的00．91％．72．73％，72．73％，45．46％，45．46％，27．27％，l8．180k 和18．18％[4]。
林丽珠[5]等观察辨证与辨病治疗Ⅲ、Ⅳ期老年NSCLC．结果中医组和中西医组Ps评分的改善率以及在气促、胃纳、乏力、口干等临床症状的改善方面均优于西医组(P< 0．05)，并且较少出现Ⅲ、Ⅳ度血液毒性，西医组Ⅲ、Ⅳ度白细胞、粒细胞、血小板及血红蛋白减少的发生率均显著高于中医组(P<0．01)。彭卫卫[6]。等观察到NP方案配合中药解毒祛瘀治疗中晚期NSCLC，能有效地辅助化疗，并对化疗患者有增效减毒作用。刘世媛[7]等以益气活血原则组方，将98例晚期NSCLC患者随机分为NP组，NP+益气活血中药组进行治疗。研究表明，益气活血中药治疗晚期非小细胞肺癌疗效肯定。
而更多的是对益气养阴法的研究，有报道称：益气养阴方可降低NSCLC患者的血清VEGF水平，阻碍肿瘤血管的形成[8]。益气养阴清热解毒方剂能明显提高晚期NSCLC 患者疾病控制率和细胞免疫功能，改善生活质量[9]。益气养阴中药联合GP方案化疗，可显著改善晚期NSCLC患者中医证候，提高生活质量，降低毒副反应发生率[1]。益气养阴中药联合化疗可抑制血浆CD62P水平的进一步升高，对肿瘤的再转移起到一定的抑制作用[11]等等。
1．1．2成方加减结合化疗
大多针对肺癌患者正气不足，气虚毒瘀，气阴两虚，阴阳失调的病机采用新加沙参麦冬汤[12]，固本益肺汤[13]，消岩汤[14]等加化疗的方法进行治疗，通常与单纯化疗组相比，在减毒增效，提高患者免疫功能及改善生活质量方面都具有良好的效果。杨氏[14]还得出化疗前7天开始使用消岩汤疗效最佳。
2 中成药结合化疗治疗NSCLC
2．1中药注射液
主要有康莱特注射液[15-16]，生脉注射液[17]，参芪扶正注射液[18]，参附注射液[19]等。化疗方案有NP，盐酸吉西他滨±顺铂，TP等。治疗结果：康莱特注射液可以直接抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，提高放疗和化疗的疗效，延长患者生存期；抑制癌性疼痛；增强机体免疫功能，提高放化疗耐受性：生脉注射液能提高化疗患者的生存质量，改善临床症状，减轻化疗后骨髓抑制。参芪扶正注射液联合吉西他滨化疗治疗晚期NSCLC近期疗效明显，毒副反应低，并通过抑制MMP一9的活性来达到抑制肿瘤生长和转移：参附注射液治疗组近期疗效有效率明显优于对照组，治疗组患者肿瘤无进展生存时间(PFS)明显延长。
2．2中药口服制剂
林洪生[20]等对参丹胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒增效的有效性和安全性作出评价，并强调应建立具有中医特色的疗效评价体系，从有效性、安全性、卫生经济学等多方面综合评价中医药临床疗效，提高研究结论的真实性、客观性，从而最大限度地展现中医药治疗肿瘤的疗效优势。
2．3口服、注射联用
柴小姝[21],张海波[22]等人用口服消积饮，华蟾素+ 长春瑞滨静脉滴注的方法治疗NSCLC，结果显示：消积饮、华蟾素联合长春瑞滨的治疗方案毒副反应微弱，患者总体生存质量提高。任洪波[23]等对治疗组68例NSCLC初治患者，采用同步放化疗和口服健脾补肾中药三胶扶正合剂的疗法，结果显示：同步放化疗联合健脾补肾中医药治疗局部晚期非小细胞肺癌，近期疗效、临床症状改善、3～5年远期生存率较单纯同步放化疗提高，毒性下降。
3协定方结合化疗治疗NSCLC
中药微调三号方为赵景芳主任医师微调平衡法抗癌的基本方之一，有关于中药微调三号联合化疗治疗中晚期NSCLCl20例[24]，272例[25]的报道。研究表明：中药微调三号可以改善临床症状，提高生存质量，增加体重，降低肿瘤放免，并可增强化疗效果，明显减轻化疗毒副反应，保证化疗顺利进行，整体疗效总收益率78．33％，3年生存率为30．00％。肺瘤平Ⅱ号是朴炳奎教授以中医益气养阴、活血化痕、清热解毒为组方原则研制而成的治疗肺癌专方，研究者用流式细胞仪研究了肺瘤平Ⅱ号对非小细胞肺癌患者CD44v6和CD49表达的影响，及CD44v6和CD49的表达与淋巴结转移的关系，从分子水平探讨了肺瘤平Ⅱ号抗肿瘤的作用机制。证明：中药复方制剂肺瘤平Ⅱ号通过抑制肿瘤细胞CD44v6和CD49的表达，发挥抗肿瘤作用口[26]。
4单方及成药的疗效研究
张铭[27]等以中药肺岩宁方治疗30例Ⅲa、Ⅲb、Ⅵ期非小细胞肺癌患者，发现肺岩宁方可以提高晚期非小细胞肺癌患者CD3、CD4及NK细胞水平，同时显著降低CIM+、CD25+、调节性T细胞水平，对中医证候改善的总有效率为87％，同时观察到治疗前后中医证候积分与CD4+、CD25+、调节性T细胞水平具有正相关性。由此认为肺岩宁方可以明显改善患者细胞免疫功能，这可能是肺岩宁方抑制肿瘤生长以及抗侵袭转移的作用机制之一。杨国旺[28]等观察中药注射剂榄香烯在NSCLC二线治疗中的客观疗效，并与化疗药物进行同期非随机比较，发现两者肿瘤缓解率、疾病控制率和无进展生存期相当，而化疗组的血液学毒性和消化道反应较榄香烯组严重.治疗后化疗组的生活质量有所下降而榄香烯组稳定。认为榄香烯可以作为二线治疗选择之一。
5分子学实验研究
中药的临床疗效得到认可的同时，基础医学工作者也展开了对于中药发挥效用的物质基础研究。中药有效成分，不仅可以与中医基础理论相结合，而且呵以提高有效药物浓度．增强传统中药的抗肺癌作用。
5．1抑制肺癌细胞增殖
抑制肿瘤细胞增殖大多与诱导凋亡和周期阻滞相关。例如：半枝莲提取物，半边旗活性物质5F，大黄素，大蒜素，汉黄芩素，花青素，姜黄素，芹菜素，蔬菜粉提取物，B一胡萝卜素，亚麻木酚素均有诱导人非小细胞肺癌细胞系凋亡的相关研究报道。其中，花青素除了能明显抑制NCI —H460细胞胞的增殖、诱导细胞凋亡，还能抑制裸鼠肺癌细胞移植瘤模型的生长[29]。另外，周期阻滞方面，去甲斑蝥素诱导A549细胞G2／M期阻滞[30]；杨梅素剂量依赖性抑制H460细胞增殖与其抑制细胞进入G2／M期有关，并且ERK—Cyclin DI途径可能在杨梅素细胞周期调控中发挥重要作用[31]。而草苁蓉苯丙素苷，半边旗活性物质5F，川陈皮素，花青素，文殊兰叶氯仿提取物，银莲花素A，重楼总皂苷，斑蝥素可同时诱导非小细胞肺癌细胞凋亡和周期阻滞。
5．2抑制侵袭与转移
李现东[32]探讨体外汉黄芩素对肺癌细胞株A549增殖、侵袭及凋亡的影响。应用TransweⅡ法观察细胞侵袭能力。结果：汉黄芩素对A549细胞增殖和侵袭活性具有明显抑制作用，对肺癌细胞有明显促凋亡作用，镜下可见染色体聚集及细胞核碎裂。吴剑锋[33]等研究中药淫羊藿苷(icariin．ICA)作用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)耐药肺癌A549 细胞后对细胞转移表型的影响。研究表明，无毒剂量的ICA与MTX联合应用后对A549／MTX细胞的Ic50值为35．50±1．85txmol／L，比单独应用MTX(同等剂量)后A549／MTX细胞的Ic50值(52．17±2．25txmol／L)有了一定程度的下降。划痕实验显示，72 h后A549／MTX组细胞的迁移能力大于A549／MTX+ICA组细胞(P<0．05)。Transwell 实验显示，A549／MTX组细胞的穿膜细胞数明显多于A549／MTX+ICA组细胞(P<0．05)，说明A549／MTX+ICA组细胞的侵袭浸润能力小于A549／MTX组细胞。得出中药ICA 具有逆转A549／MTX耐药细胞转移表型的作用。
5．3抑制肿瘤血管生成
王兵[34]等研究人参皂苷Rg3对肺癌诱导血管内皮细胞(VEC)增殖的抑制作用。发现R93浓度为0．125~0．5 mmol•L-1时，其对肺腺癌SPC—A一1细胞条件培养液诱导的VEC增殖有抑制作用(P<0．ol)，抑制率为16．44％～57．53％。
6结语
6．1 临床研究方面，中医药在NSCLC的治疗上有着十分丰富的理论及临床经验，但多停留在辅助化疗的研究阶段，缺乏对单方、单药、或单一有效成分系统的研究和评判，也缺乏统一、细化的评判标准，不能很好的体现中药治疗NSCLC的真正价值；中药成分及作用机制复杂，特别是与化疗药联用，药物相互作用不明且缺乏病理、毒理研究；中医药治疗中晚期NSCLC，疗效较为肯定，但缺少对于早期NSCLC的用药研究；另外，中药有效成分不明确，不利于推广和国际交流。因此，在注重中药复方研究的同时，也应加强单药及有效成分的研究。
6．2在作用机理研究方面与国外还存在着很大的差距，并且研究方法和技术缺乏创新性；也有学者提出实验研究与临床研究不符的情况，许多临床应用有效的中药缺乏有力的实验研究结果，而一些中药的实验研究结果鼓舞人心，但临床应用效果却不尽人意[35]。因此，在更为基础的机理研究方而，我们需要作出更大的努力.
参考文献
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(收稿日期：2012．02 19)
【关键词】 中药；NSCLC；临床；实验
【中图分类号】R285.5；R285．6 【文献标识码】A 【文章编号】l007—8517(2012)07—0029—03
肺癌(1ung cancer)是常见的肺原发性恶性肿瘤之一，每年全世界因肺癌导致的死亡患者有l40万，约占所有恶性种瘤死亡患者的l8％[1]。肺癌的临床一病理分型包括小细胞肺癌(Small—cell Lung Carcinoma，SCLC)和非小细胞肺癌(Non—small—cell Lung Carcinoma，NSCLC)两种。其中SCLC所占比例较少，仅为20％，而绝大多数肺癌为NSCLC型肺癌，约占肺癌总数的80％，包括鳞状细胞癌和腺癌两个主要组织学亚型，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚[1-2]。
《美国国立综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌临床实践指南》：根据体力状态评分和组织病理学分型，在铂类(顺铂、卡铂)，不同的新药(紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛等)以及靶向制剂中选择单药或联合化疗，确定晚期NSCLC一、二、三线及维持治疗方案。方案的制定通常以询证医学证据作为根据[3]。但普遍预后不佳。
而越来越多的研究表明，中药治疗NSCLC在改善症状、提高生存质量、延长生存期方面有一定的优势。介于此，笔者现将近年来中药治疗NSCLC的临床及实验研究进展作一综述。
1临床研究
1．1 中药饮片剂结合化疗治疗NSCLC
1．1．1辨证用药结合化疗
中医辨证分型主要分为阴虚或阴虚内热、气阴两虚、肺脾肾虚、气滞血癖或血疲热毒、痰湿、气虚或气血两虚、阴阳两虚和热毒等证型，并各占文献报道的00．91％．72．73％，72．73％，45．46％，45．46％，27．27％，l8．180k 和18．18％[4]。
林丽珠[5]等观察辨证与辨病治疗Ⅲ、Ⅳ期老年NSCLC．结果中医组和中西医组Ps评分的改善率以及在气促、胃纳、乏力、口干等临床症状的改善方面均优于西医组(P< 0．05)，并且较少出现Ⅲ、Ⅳ度血液毒性，西医组Ⅲ、Ⅳ度白细胞、粒细胞、血小板及血红蛋白减少的发生率均显著高于中医组(P<0．01)。彭卫卫[6]。等观察到NP方案配合中药解毒祛瘀治疗中晚期NSCLC，能有效地辅助化疗，并对化疗患者有增效减毒作用。刘世媛[7]等以益气活血原则组方，将98例晚期NSCLC患者随机分为NP组，NP+益气活血中药组进行治疗。研究表明，益气活血中药治疗晚期非小细胞肺癌疗效肯定。
而更多的是对益气养阴法的研究，有报道称：益气养阴方可降低NSCLC患者的血清VEGF水平，阻碍肿瘤血管的形成[8]。益气养阴清热解毒方剂能明显提高晚期NSCLC 患者疾病控制率和细胞免疫功能，改善生活质量[9]。益气养阴中药联合GP方案化疗，可显著改善晚期NSCLC患者中医证候，提高生活质量，降低毒副反应发生率[1]。益气养阴中药联合化疗可抑制血浆CD62P水平的进一步升高，对肿瘤的再转移起到一定的抑制作用[11]等等。
1．1．2成方加减结合化疗
大多针对肺癌患者正气不足，气虚毒瘀，气阴两虚，阴阳失调的病机采用新加沙参麦冬汤[12]，固本益肺汤[13]，消岩汤[14]等加化疗的方法进行治疗，通常与单纯化疗组相比，在减毒增效，提高患者免疫功能及改善生活质量方面都具有良好的效果。杨氏[14]还得出化疗前7天开始使用消岩汤疗效最佳。
2 中成药结合化疗治疗NSCLC
2．1中药注射液
主要有康莱特注射液[15-16]，生脉注射液[17]，参芪扶正注射液[18]，参附注射液[19]等。化疗方案有NP，盐酸吉西他滨±顺铂，TP等。治疗结果：康莱特注射液可以直接抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，提高放疗和化疗的疗效，延长患者生存期；抑制癌性疼痛；增强机体免疫功能，提高放化疗耐受性：生脉注射液能提高化疗患者的生存质量，改善临床症状，减轻化疗后骨髓抑制。参芪扶正注射液联合吉西他滨化疗治疗晚期NSCLC近期疗效明显，毒副反应低，并通过抑制MMP一9的活性来达到抑制肿瘤生长和转移：参附注射液治疗组近期疗效有效率明显优于对照组，治疗组患者肿瘤无进展生存时间(PFS)明显延长。
2．2中药口服制剂
林洪生[20]等对参丹胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒增效的有效性和安全性作出评价，并强调应建立具有中医特色的疗效评价体系，从有效性、安全性、卫生经济学等多方面综合评价中医药临床疗效，提高研究结论的真实性、客观性，从而最大限度地展现中医药治疗肿瘤的疗效优势。
2．3口服、注射联用
柴小姝[21],张海波[22]等人用口服消积饮，华蟾素+ 长春瑞滨静脉滴注的方法治疗NSCLC，结果显示：消积饮、华蟾素联合长春瑞滨的治疗方案毒副反应微弱，患者总体生存质量提高。任洪波[23]等对治疗组68例NSCLC初治患者，采用同步放化疗和口服健脾补肾中药三胶扶正合剂的疗法，结果显示：同步放化疗联合健脾补肾中医药治疗局部晚期非小细胞肺癌，近期疗效、临床症状改善、3～5年远期生存率较单纯同步放化疗提高，毒性下降。
3协定方结合化疗治疗NSCLC
中药微调三号方为赵景芳主任医师微调平衡法抗癌的基本方之一，有关于中药微调三号联合化疗治疗中晚期NSCLCl20例[24]，272例[25]的报道。研究表明：中药微调三号可以改善临床症状，提高生存质量，增加体重，降低肿瘤放免，并可增强化疗效果，明显减轻化疗毒副反应，保证化疗顺利进行，整体疗效总收益率78．33％，3年生存率为30．00％。肺瘤平Ⅱ号是朴炳奎教授以中医益气养阴、活血化痕、清热解毒为组方原则研制而成的治疗肺癌专方，研究者用流式细胞仪研究了肺瘤平Ⅱ号对非小细胞肺癌患者CD44v6和CD49表达的影响，及CD44v6和CD49的表达与淋巴结转移的关系，从分子水平探讨了肺瘤平Ⅱ号抗肿瘤的作用机制。证明：中药复方制剂肺瘤平Ⅱ号通过抑制肿瘤细胞CD44v6和CD49的表达，发挥抗肿瘤作用口[26]。
4单方及成药的疗效研究
张铭[27]等以中药肺岩宁方治疗30例Ⅲa、Ⅲb、Ⅵ期非小细胞肺癌患者，发现肺岩宁方可以提高晚期非小细胞肺癌患者CD3、CD4及NK细胞水平，同时显著降低CIM+、CD25+、调节性T细胞水平，对中医证候改善的总有效率为87％，同时观察到治疗前后中医证候积分与CD4+、CD25+、调节性T细胞水平具有正相关性。由此认为肺岩宁方可以明显改善患者细胞免疫功能，这可能是肺岩宁方抑制肿瘤生长以及抗侵袭转移的作用机制之一。杨国旺[28]等观察中药注射剂榄香烯在NSCLC二线治疗中的客观疗效，并与化疗药物进行同期非随机比较，发现两者肿瘤缓解率、疾病控制率和无进展生存期相当，而化疗组的血液学毒性和消化道反应较榄香烯组严重.治疗后化疗组的生活质量有所下降而榄香烯组稳定。认为榄香烯可以作为二线治疗选择之一。
5分子学实验研究
中药的临床疗效得到认可的同时，基础医学工作者也展开了对于中药发挥效用的物质基础研究。中药有效成分，不仅可以与中医基础理论相结合，而且呵以提高有效药物浓度．增强传统中药的抗肺癌作用。
5．1抑制肺癌细胞增殖
抑制肿瘤细胞增殖大多与诱导凋亡和周期阻滞相关。例如：半枝莲提取物，半边旗活性物质5F，大黄素，大蒜素，汉黄芩素，花青素，姜黄素，芹菜素，蔬菜粉提取物，B一胡萝卜素，亚麻木酚素均有诱导人非小细胞肺癌细胞系凋亡的相关研究报道。其中，花青素除了能明显抑制NCI —H460细胞胞的增殖、诱导细胞凋亡，还能抑制裸鼠肺癌细胞移植瘤模型的生长[29]。另外，周期阻滞方面，去甲斑蝥素诱导A549细胞G2／M期阻滞[30]；杨梅素剂量依赖性抑制H460细胞增殖与其抑制细胞进入G2／M期有关，并且ERK—Cyclin DI途径可能在杨梅素细胞周期调控中发挥重要作用[31]。而草苁蓉苯丙素苷，半边旗活性物质5F，川陈皮素，花青素，文殊兰叶氯仿提取物，银莲花素A，重楼总皂苷，斑蝥素可同时诱导非小细胞肺癌细胞凋亡和周期阻滞。
5．2抑制侵袭与转移
李现东[32]探讨体外汉黄芩素对肺癌细胞株A549增殖、侵袭及凋亡的影响。应用TransweⅡ法观察细胞侵袭能力。结果：汉黄芩素对A549细胞增殖和侵袭活性具有明显抑制作用，对肺癌细胞有明显促凋亡作用，镜下可见染色体聚集及细胞核碎裂。吴剑锋[33]等研究中药淫羊藿苷(icariin．ICA)作用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)耐药肺癌A549 细胞后对细胞转移表型的影响。研究表明，无毒剂量的ICA与MTX联合应用后对A549／MTX细胞的Ic50值为35．50±1．85txmol／L，比单独应用MTX(同等剂量)后A549／MTX细胞的Ic50值(52．17±2．25txmol／L)有了一定程度的下降。划痕实验显示，72 h后A549／MTX组细胞的迁移能力大于A549／MTX+ICA组细胞(P<0．05)。Transwell 实验显示，A549／MTX组细胞的穿膜细胞数明显多于A549／MTX+ICA组细胞(P<0．05)，说明A549／MTX+ICA组细胞的侵袭浸润能力小于A549／MTX组细胞。得出中药ICA 具有逆转A549／MTX耐药细胞转移表型的作用。
5．3抑制肿瘤血管生成
王兵[34]等研究人参皂苷Rg3对肺癌诱导血管内皮细胞(VEC)增殖的抑制作用。发现R93浓度为0．125~0．5 mmol•L-1时，其对肺腺癌SPC—A一1细胞条件培养液诱导的VEC增殖有抑制作用(P<0．ol)，抑制率为16．44％～57．53％。
6结语
6．1 临床研究方面，中医药在NSCLC的治疗上有着十分丰富的理论及临床经验，但多停留在辅助化疗的研究阶段，缺乏对单方、单药、或单一有效成分系统的研究和评判，也缺乏统一、细化的评判标准，不能很好的体现中药治疗NSCLC的真正价值；中药成分及作用机制复杂，特别是与化疗药联用，药物相互作用不明且缺乏病理、毒理研究；中医药治疗中晚期NSCLC，疗效较为肯定，但缺少对于早期NSCLC的用药研究；另外，中药有效成分不明确，不利于推广和国际交流。因此，在注重中药复方研究的同时，也应加强单药及有效成分的研究。
6．2在作用机理研究方面与国外还存在着很大的差距，并且研究方法和技术缺乏创新性；也有学者提出实验研究与临床研究不符的情况，许多临床应用有效的中药缺乏有力的实验研究结果，而一些中药的实验研究结果鼓舞人心，但临床应用效果却不尽人意[35]。因此，在更为基础的机理研究方而，我们需要作出更大的努力.
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(收稿日期：2012．02 19)
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