中医药改善子宫内膜容受性研究进展
核心提示： 近年来，辅助生殖技术得到普遍应用，但临床妊娠率仅为30％左右。研究表明，坯泡着床障碍是导致体外授精一胚胎移植(IVF—ET)妊娠率低的主要原因之一，而子宫内膜容受性降低又是阻碍胚泡着床的重要原因。子宫内膜容受性
近年来，辅助生殖技术得到普遍应用，但临床妊娠率仅为30％左右。研究表明，坯泡着床障碍是导致体外授精一胚胎移植(IVF—ET)妊娠率低的主要原因之一，而子宫内膜容受性降低又是阻碍胚泡着床的重要原因。子宫内膜容受性是特定时期的一种状态，相当于人类自然月经周期的第19～24天，这一时期母体子宫内膜对胚泡的接受能力称为子宫内膜容受性。中医药在改善子宫内膜容受性，促进胚胎着床的研究上取得了一定的进展，现综述如下。
1 中药对子宫内膜形态学的影响
胞饮突是扫描电镜下所见宫腔被覆上皮细胞膜顶端出现的膜突起，是子宫内膜容受性的形态学标志物。成熟的胞饮突仅在月经中期LH峰的第6—8天的48h内出现，正是胚囊开始与子宫内膜粘附的时期，故认为它的出现和种植窗的开放密切相关。临床上发现胞饮突缺乏的患者，在胚胎植入后发生反复的着床失败，而胞饮突越丰富的患者妊娠率越高。宋殿荣等观察了补肾活血方(菟丝子、巴戟天、黄精、淫羊藿、紫石英、丹参、鸡血藤)对妊娠大鼠子宫内膜容受性的影响，将妊娠小鼠随机分为空白组(生理盐水)、模型组(米非司酮造模+生理盐水)、中药组(米非司酮造模+中药)。结果显示：模型组子宫内膜表面未见明显的胞饮突发育，表现为增生早期的子宫内膜变化；中药组可见发育中的胞饮突，发育形态明显超前于模型组，接近于空白组；模型组胚泡着床数(4．63±3．66)显著低于空白组(12。63±2．07)(P<0．01)，中药组胚泡着床数(10．75±2．44)显著高于模型组(P<0．01)。赵小环等研究了补肾滋肝调经汤(续断、菟丝子、女贞子、沙苑子、淫羊藿、巴戟天、当归、枸
杞子)改善高雄激素雌鼠子宫内膜容受性。他们把采用丙酸睾丸酮进行造模后的小鼠随机分为补肾滋肝方药组(补肾滋肝调经汤)、来曲唑组(来曲唑悬浊液)、模型对照组(生理盐水)及正常对照组。研究发现，孕5天各组雌鼠子宫内膜，补肾滋肝调经汤组较来曲唑一组、模型对照组、正常对照组胞饮突丰富，发育良好。
2 中药对子宫内膜厚度及类型的影响
胞饮突虽为子宫内膜容受性的金标志，但需要通过内膜活检，是一种有创伤的检查方法，临床很少应用。临床诊疗中一般采用超声监测子宫内膜的类型、厚度及血流灌注情况来评估子宫内膜的容受性。内膜类型是指内膜与肌层相对回声状态的分型。Gonen等提出三级法：I型即三线型，为外层强回声及内层低回声，官腔中线明显；Il型为中部孤立强回声，宫腔中线回声不明显；m型为均质强回声，无官腔中线回声。李素春等对71例不明原因不孕患者和16例正常生育妇女进行着床窗期子宫内膜厚度及类型观察，发现不孕组排卵期、着床窗期超声内膜厚度[(0．93±0．12)cm、(1．02±0．10)cm]均较正常生育组[(1．06±0．10)cm、(1．16±0．08)cm]薄(P<0．01)，排卵期A型内膜比例(45．07％)较正常生育组(81．25％)显著减少(P<0．01)。此外子宫内膜容积、子宫动脉血流参数、子宫内膜动脉血流参数、内膜的波状运动能否成为评估子宫内膜容受性自嘶参数目前争论较大。由于目前临床上常用诱发排卵的药物氯米芬通过拮抗下丘脑一垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑一垂体的负反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育而达到排卵的目的。但氯米芬同时也能占据子宫内膜上的雌激素受体，发挥抗雌激素作用，使得子宫内膜比自然周期相薄，组织分泌期转化不充分，影响受精卵着床，继而出现高排卵率低妊娠率。张敏等将45例排卵障碍型不孕患者随机分成A组(CC)、B组(CC+阿司匹林)、C组(CC+温肾活血中药)。治疗1～3个疗程，观察排卵率、妊娠率及HCG注射Et子宫内膜类型及厚度。结果发现C组A+B型内膜率(91．18％)显著高于A组(76．92％，P<0．01)及B组(66．67％，P<0．05)；C组内膜平均厚度(9．4 4-2．2mm)显著高于A组(7．8±1．4 mm)，P<0．05。周期排卵率C组(82．35％)>B组(76．92％)>A组(69．23％)，但各组问无统计学差异(P>0．05)。方如丹等通过益肾补气、养血活血类中药配伍明显增加了使用克罗米酚(CC)促排卵周期中子宫内膜的厚度，有利于胚胎着床和妊娠。连方等对服用参芪寿胎丸后黄体功能不全性不孕症患者的黄体期子宫内膜血流、子宫动脉血流及妊娠率进行了观察，发现试验组(中药+益玛欣)服药后黄体中期子宫动脉血流及子宫内膜血流的阻力指数(RI)(P<0．01)、搏动指数(PI)(P<0．05)均低于对照组(益玛欣)，试验组妊娠率高于对照组，但无显著性差异(P>0．05)。
3 中药对雌孕激素的影响
孕酮可以刺激胞饮突的出现与成熟，雌二醇导致其萎缩。StavreusEvers等发现，胞饮突数目的增加与外周血孕激素水平增高及孕激素A、B受体表达下调有关。在自然周期中胞饮突成熟的时间平均在月经周期的第21天。激素治疗可使胞饮突的出现提前或延后：在卵巢刺激周期中，胞饮突比自然周期提前l～2天出现，相反，用雌激素和孕激素行人工周期治疗，胞饮突的形成推迟。赵小环等就补肾滋肝调经汤对高雄激素雌鼠雌孕激素的改变进行了观察，发现：孕4天、孕5天各组妊娠小鼠血清E2值相比无显著性差异。孕4天、孕5天补肾滋肝调经汤组P值高于来曲唑组、模型对照组及正常对照组，与模型对照组及正常对照组比较，有显著性差异(P<0．05)。孕6天补肾滋肝调经汤与正常对照组比较，血清E：及P无显著性差异。连方等对服用参芪寿胎丸后黄体功能不全性不孕症患者黄体中期血清雌二醇(E2)、孕酮(P)进行观察，发现，试验组和对照组患者服药后血清E2水平组问比较差异无显著性(P>0．05)，与服药前比较均升高，试验组差异有极显著性(P<0．Ol)，对照组差异有显著性(P<0．05)；服药后血清P比较试验组高于对照组，差异有显著性(P<0．05)，两组服药后P均较服药前升高，差异有极显著性(P<0．01)。
4 中药对相关生物因子的影响
子宫内膜存有许多蛋白质或因子，它们与细胞表面特异性受体结合后在受精卵定位及粘附于子宫内膜等方面发挥了重要的作用。目前研究发现，可能与子宫内膜容受性相关的生物因子有整合素、骨桥蛋白、白血病抑制因子、白细胞介素一1、集落刺激因子一l、胰岛素样生长因子系统、基质金属蛋白酶一9、胎盘蛋白、降钙素、黏蛋白、三磷酸鸟苷酸A、单胺氧化酶、一氧化氮、雌激素受体和孕激素受体等。其中在植入窗期整合素αvβ3与胞饮突同步出现。整合素αvβ3是良好的评价着床窗子宫内膜容受性的特异性分子。宋殿荣等将sD大鼠用米非司酮造成胚泡着床障碍模型后随机分为模型组(生理盐水)和中药组(补肾活血方)，并设空白组(生理盐水)对照，于妊娠第5天检测子宫内膜整合素ave3 mRNA的表达，发现补肾活血方显著提高子宫内膜整合素αvβ3 mRNA的表达，着床率也显著高于模型组。王素霞等将45只小鼠随机分为3组：模型组(GnRHa+HMG+HCG)，治疗组(安胎合剂+GnRHa+HMG+HCG)，对照组(生理盐水)。模型组及治疗组注射HCG后48h处死，对照组自排卵后阴道涂片连续观察48h处死。后采用免疫组化法(SP两步法、Envision法)检测子宫内膜整合素B3、白血病抑制因子(HF)以及腺上皮细胞雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达。中药安胎合剂可能通过促进GnRHa长周期超排卵小鼠子宫内膜整合素B3、白血病抑制因子以及腺上皮细胞雌孕激素受体的表达，以改善其子宫内膜容受性，提高妊娠率。
综上所述，中医药改善子宫内膜的容受性是多环节、多靶点的整体协同作用。根据中医生殖理论，肾为先天之本，藏精，主生长、发育与生殖。《素问•上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”，中医药改善子宫内膜容受性主要采用补肾益气，补肾填精为主的治疗方法，佐以滋肝，活血等。相关的研究文献报道甚少，今后，我们应在该领域中作一些广泛、深入的研究，充分发挥出中医中药的优势和特色，提高不孕症治疗或辅助生殖技术的成功率。
1 中药对子宫内膜形态学的影响
胞饮突是扫描电镜下所见宫腔被覆上皮细胞膜顶端出现的膜突起，是子宫内膜容受性的形态学标志物。成熟的胞饮突仅在月经中期LH峰的第6—8天的48h内出现，正是胚囊开始与子宫内膜粘附的时期，故认为它的出现和种植窗的开放密切相关。临床上发现胞饮突缺乏的患者，在胚胎植入后发生反复的着床失败，而胞饮突越丰富的患者妊娠率越高。宋殿荣等观察了补肾活血方(菟丝子、巴戟天、黄精、淫羊藿、紫石英、丹参、鸡血藤)对妊娠大鼠子宫内膜容受性的影响，将妊娠小鼠随机分为空白组(生理盐水)、模型组(米非司酮造模+生理盐水)、中药组(米非司酮造模+中药)。结果显示：模型组子宫内膜表面未见明显的胞饮突发育，表现为增生早期的子宫内膜变化；中药组可见发育中的胞饮突，发育形态明显超前于模型组，接近于空白组；模型组胚泡着床数(4．63±3．66)显著低于空白组(12。63±2．07)(P<0．01)，中药组胚泡着床数(10．75±2．44)显著高于模型组(P<0．01)。赵小环等研究了补肾滋肝调经汤(续断、菟丝子、女贞子、沙苑子、淫羊藿、巴戟天、当归、枸
杞子)改善高雄激素雌鼠子宫内膜容受性。他们把采用丙酸睾丸酮进行造模后的小鼠随机分为补肾滋肝方药组(补肾滋肝调经汤)、来曲唑组(来曲唑悬浊液)、模型对照组(生理盐水)及正常对照组。研究发现，孕5天各组雌鼠子宫内膜，补肾滋肝调经汤组较来曲唑一组、模型对照组、正常对照组胞饮突丰富，发育良好。
2 中药对子宫内膜厚度及类型的影响
胞饮突虽为子宫内膜容受性的金标志，但需要通过内膜活检，是一种有创伤的检查方法，临床很少应用。临床诊疗中一般采用超声监测子宫内膜的类型、厚度及血流灌注情况来评估子宫内膜的容受性。内膜类型是指内膜与肌层相对回声状态的分型。Gonen等提出三级法：I型即三线型，为外层强回声及内层低回声，官腔中线明显；Il型为中部孤立强回声，宫腔中线回声不明显；m型为均质强回声，无官腔中线回声。李素春等对71例不明原因不孕患者和16例正常生育妇女进行着床窗期子宫内膜厚度及类型观察，发现不孕组排卵期、着床窗期超声内膜厚度[(0．93±0．12)cm、(1．02±0．10)cm]均较正常生育组[(1．06±0．10)cm、(1．16±0．08)cm]薄(P<0．01)，排卵期A型内膜比例(45．07％)较正常生育组(81．25％)显著减少(P<0．01)。此外子宫内膜容积、子宫动脉血流参数、子宫内膜动脉血流参数、内膜的波状运动能否成为评估子宫内膜容受性自嘶参数目前争论较大。由于目前临床上常用诱发排卵的药物氯米芬通过拮抗下丘脑一垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑一垂体的负反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育而达到排卵的目的。但氯米芬同时也能占据子宫内膜上的雌激素受体，发挥抗雌激素作用，使得子宫内膜比自然周期相薄，组织分泌期转化不充分，影响受精卵着床，继而出现高排卵率低妊娠率。张敏等将45例排卵障碍型不孕患者随机分成A组(CC)、B组(CC+阿司匹林)、C组(CC+温肾活血中药)。治疗1～3个疗程，观察排卵率、妊娠率及HCG注射Et子宫内膜类型及厚度。结果发现C组A+B型内膜率(91．18％)显著高于A组(76．92％，P<0．01)及B组(66．67％，P<0．05)；C组内膜平均厚度(9．4 4-2．2mm)显著高于A组(7．8±1．4 mm)，P<0．05。周期排卵率C组(82．35％)>B组(76．92％)>A组(69．23％)，但各组问无统计学差异(P>0．05)。方如丹等通过益肾补气、养血活血类中药配伍明显增加了使用克罗米酚(CC)促排卵周期中子宫内膜的厚度，有利于胚胎着床和妊娠。连方等对服用参芪寿胎丸后黄体功能不全性不孕症患者的黄体期子宫内膜血流、子宫动脉血流及妊娠率进行了观察，发现试验组(中药+益玛欣)服药后黄体中期子宫动脉血流及子宫内膜血流的阻力指数(RI)(P<0．01)、搏动指数(PI)(P<0．05)均低于对照组(益玛欣)，试验组妊娠率高于对照组，但无显著性差异(P>0．05)。
3 中药对雌孕激素的影响
孕酮可以刺激胞饮突的出现与成熟，雌二醇导致其萎缩。StavreusEvers等发现，胞饮突数目的增加与外周血孕激素水平增高及孕激素A、B受体表达下调有关。在自然周期中胞饮突成熟的时间平均在月经周期的第21天。激素治疗可使胞饮突的出现提前或延后：在卵巢刺激周期中，胞饮突比自然周期提前l～2天出现，相反，用雌激素和孕激素行人工周期治疗，胞饮突的形成推迟。赵小环等就补肾滋肝调经汤对高雄激素雌鼠雌孕激素的改变进行了观察，发现：孕4天、孕5天各组妊娠小鼠血清E2值相比无显著性差异。孕4天、孕5天补肾滋肝调经汤组P值高于来曲唑组、模型对照组及正常对照组，与模型对照组及正常对照组比较，有显著性差异(P<0．05)。孕6天补肾滋肝调经汤与正常对照组比较，血清E：及P无显著性差异。连方等对服用参芪寿胎丸后黄体功能不全性不孕症患者黄体中期血清雌二醇(E2)、孕酮(P)进行观察，发现，试验组和对照组患者服药后血清E2水平组问比较差异无显著性(P>0．05)，与服药前比较均升高，试验组差异有极显著性(P<0．Ol)，对照组差异有显著性(P<0．05)；服药后血清P比较试验组高于对照组，差异有显著性(P<0．05)，两组服药后P均较服药前升高，差异有极显著性(P<0．01)。
4 中药对相关生物因子的影响
子宫内膜存有许多蛋白质或因子，它们与细胞表面特异性受体结合后在受精卵定位及粘附于子宫内膜等方面发挥了重要的作用。目前研究发现，可能与子宫内膜容受性相关的生物因子有整合素、骨桥蛋白、白血病抑制因子、白细胞介素一1、集落刺激因子一l、胰岛素样生长因子系统、基质金属蛋白酶一9、胎盘蛋白、降钙素、黏蛋白、三磷酸鸟苷酸A、单胺氧化酶、一氧化氮、雌激素受体和孕激素受体等。其中在植入窗期整合素αvβ3与胞饮突同步出现。整合素αvβ3是良好的评价着床窗子宫内膜容受性的特异性分子。宋殿荣等将sD大鼠用米非司酮造成胚泡着床障碍模型后随机分为模型组(生理盐水)和中药组(补肾活血方)，并设空白组(生理盐水)对照，于妊娠第5天检测子宫内膜整合素ave3 mRNA的表达，发现补肾活血方显著提高子宫内膜整合素αvβ3 mRNA的表达，着床率也显著高于模型组。王素霞等将45只小鼠随机分为3组：模型组(GnRHa+HMG+HCG)，治疗组(安胎合剂+GnRHa+HMG+HCG)，对照组(生理盐水)。模型组及治疗组注射HCG后48h处死，对照组自排卵后阴道涂片连续观察48h处死。后采用免疫组化法(SP两步法、Envision法)检测子宫内膜整合素B3、白血病抑制因子(HF)以及腺上皮细胞雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达。中药安胎合剂可能通过促进GnRHa长周期超排卵小鼠子宫内膜整合素B3、白血病抑制因子以及腺上皮细胞雌孕激素受体的表达，以改善其子宫内膜容受性，提高妊娠率。
综上所述，中医药改善子宫内膜的容受性是多环节、多靶点的整体协同作用。根据中医生殖理论，肾为先天之本，藏精，主生长、发育与生殖。《素问•上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”，中医药改善子宫内膜容受性主要采用补肾益气，补肾填精为主的治疗方法，佐以滋肝，活血等。相关的研究文献报道甚少，今后，我们应在该领域中作一些广泛、深入的研究，充分发挥出中医中药的优势和特色，提高不孕症治疗或辅助生殖技术的成功率。
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