缓控释给药系统在中药口服缓控释制剂中的应用研究与思考
缓控释制剂的研究开发始于20世纪70年代初期，由于该给药系统具有给药次数少、血药浓度波动较小、给药途径多样化、刺激性小而且疗效持久、安．全等优点越来越受到临床的重视。近年来缓控释制剂研究发展十分迅速，尤其是口服缓控释系统．目前能进入生产的也以口服制剂为主。2000-2005年缓控释制剂的全球释药系统销售额增长率为87．86％。国外上市的该类制剂品种达200余种．500多个规格，国内也在不断增加，2005年版药典已达10多种。
相比之下，中药缓控释制剂的研究。虽已有一些研究报道，但该方面的研究仍处于刚刚起步阶段，只有一个中药缓释制剂正清风痛宁缓释片上市”，与化学药比较已大大滞后。随着现代药物释药系统新技术研究的迅速发展，人们生活水平的不断提高、生活节奏的加快，中药现有制剂难以满足临床治疗的需要。重视和加快中药缓控释制剂的研究开发，是中药药剂学学科发展的需要，也是临床应用的需要，是中药制剂在现代条件下寻求发展的切人占
本文结合笔者从事中药缓控释制剂研究的工作实践，并通过查阅近10余年相关的研究报道，对缓控释给药系统在中药口服缓控释制剂中的应用研究，从研究现状、存在的技术难点问题与研究思路、应用前景等方面作一综述及思考，以期为中药口服缓控释制剂的研究提供参考。
一、中药口服缓控释制剂的研究现状
1-缓控释制剂的基本概念以及对中药缓控释制研究的认识
根据中国药典，缓释制剂的定义是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3~4次减少至1—2次的制剂。控释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
缓控释制剂是应临床治疗需要而产生的。其特点是：(1)使血药浓度平稳，避免峰谷现象．有利于降低药物的毒副作用，特别是对于治疗窗窄的药物．可保证其安全性及有效性；(2)使血药浓度在较长时间内维持在有效冶疗浓度范围内，对于半衰期短的药物，可降低给药频率，使用更方便。因此，缓控释制剂可提高患者用药的顺应性，特别适用于需长期用药的慢性疾病患者，如心血管疾病、哮喘、风湿性疾病等。
关于剂型服从临床治疗需要的思想，对于中药的缓释剂型，我国医学早有论述和总结，如“病有轻重缓急”。“丸者缓也，不能速去之，其用药之舒缓，而治之意也”。由此可见，古代中医药学早已认识到丸剂延缓药物释放可达到平稳持久疗效、减少不良反应的目的，在临床上用于治疗慢性疾病或久病体弱、病后调和气血。只是限于古代科技发展水平和人们当时的认识水平，还不能从药物成分的溶解性、阻滞剂、吸收、代谢、治疗指数、耐药性等角度出发给予更精确的阐述。但是，随着药物给药系统研究的迅速发展．原有的中药缓释理论已难以满足现代中药制剂临床治疗的需要，对于中药缓释制剂的认识需要与时俱进。中药缓释制剂的研究需要跟上科技发展的步伐，尤其是要借鉴西药缓控释制剂的理论、技术和实践。现代中药制剂已不局限于传统意义上的中药复方制剂．还包括从中药中提取出来的有效成分或有效部位所制成的制剂。中药制剂在临床治疗上同样存在缓释制剂的需要，要求制剂能较长时间地维持药物有效浓度、避免达到中毒浓度。
中医从宏观和综合的角度．把疾病归因于人体某些方面功能上的“阴阳”失衡而引起，是“正”、“邪”经过一段时间内博弈的结果，是多靶点多环节综合作用的结果。其治疗也应该采取多成分、多靶点的整体调理，而不一定直接针对靶标或局部病灶，故往往需要相对较长的疗程．从这个意义上来说．缓控释给药技术可能更有利于中药疗效的发挥。但是值得注意的是：中药缓控释制剂的研究与评价需要有自己的方法及标准，探索这样的评价体系及方法是中药缓控释制剂研究的关键。随着中药基础研究的深入，分析检测方法与设备的进步，已逐步了解了一些中药的有效成分，为中药药动学研究及其药动学参数的获得提供了可能，从而可为中药口服缓控释制剂的设计提供科学的参考依据，有可能研制出理想的中药缓控释制剂。
2．中药口服缓控释制剂的类型
(1)片剂。
①膜控型缓释片渗透泵片作为膜控型控释制剂，具有良好的释放特征。是迄今为止口服控释制剂中较理想的一种。如以盐酸青藤碱为模型药物，通过对促渗透剂NaCl用量、促渗透聚合物CMC-Na、PVP用量及包衣膜厚度的优化而制备的盐酸青藤碱口服渗透泵控释片，其体外释放遵从以渗透压差为释药动力的释药模式，16h内呈现良好的零级释放特征。
②骨架型缓释片
中药缓释制剂的骨架材料多以亲水凝胶骨架材料为主。如以大黄浓缩粉为模型药物，采用干法制粒制备的大黄浓缩粉骨架型控释片选用羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，乳糖为填充剂，处方中大黄浓缩粉、HPMC、乳糖用量的最佳配比为74．7：7．3：18．0。其体外释放试验结果表明芦荟大黄素在2h内释放20-30％．在6h内释放60％，在10h内释放80％以上l
科技前沿
前沿，缓控释给药系统藏药材的生药学特点及品种整理研究策略
藏医药学具有悠久的历史，是祖国传统医学宝库的重要组成部分。和中医药学及蒙、维、傣、壮等民族医药学相似，藏医药无论是在医药理论、诊疗方法与技术，还是使用的药物种类(部位)及药物的采收、加工与使用上都与藏民族生活、宗教信仰、栖息区域的药用资源等有着密切的关系，带有显著的本民族文化特色。另一方面．受藏民族地区社会、经济、医药科技与教育体系发展程度相对较低，科研人才缺乏等综合因素的影响，有关藏医药的现代研究相当薄弱。药物是医学理论实现疾病防治、健康保健目的的物质基础，是沟通医学理论和临床的桥梁，对藏药的系统研究是推动藏医药现代研究的最好切入点和基础，但目前对藏药的研究仅见有关藏药资源等的论述性探讨[1--61或具体药物的少数研究报道[7~131。本文拟通过对藏药的生药学特点与问题分析，并借鉴中医药等传统医药学的研究思路与方法．探讨藏药的研究策略。
一、青藏高原生态地理与藏药资源概况
1．生态地理概况
根据中国地势三大阶梯的划分，青藏高原西与克什米尔及印度等国接壤，东临四川盆地与滇西，南接喜马拉雅山脉，北至昆仑山、祁连山与新疆、甘肃及青海柴达木盆地分界，位于北纬28~37。、东经75~103。的广大区域，面积约占我国国土面积的1／4强，平均海拔在
2．藏药资源概况
青藏高原辽阔的地域、复杂的地形地貌与气候类型．决定了其植被类型、植物区系的特殊性和复杂多样性，特别是东部和东南部是我国植物区系最为丰富的地区之一。据《西藏植物志》、《中国植被》等记载，青藏高原约有维管束植物189科1174属4385种以上，其中药用植物约2500种，主要包括热带分布、北温带分布和东亚分布类型的区系成分。
关于藏药的种类数量，各种文献记载不同，尚无确切的统计。据《中国中药资源》记载约3000种、《藏药志》收载有1152种，《新修晶珠本草》118】记载藏药原植物有191科、682属2885种，《中华本草》(藏药卷)收载有369昧，文献[6]报道2000余种，推测大约在2000~3000种之间。在种属结构上，以菊科、豆科、蔷薇科、伞形科、毛茛科、唇形科、龙胆科、蓼科、／J、檗科、十字花科、玄参科、罂粟科、虎耳草科等的种类较多。基于藏医药学的民族特点和高原生态环境的特殊性，藏药品种约有70-80％产自青藏高原，其中不乏在全国占有重要地位的大宗常用中药材和贵重、特有品种，如冬虫夏草、雪莲花、胡黄连、洪连、独一味、藏茵陈、小叶莲、绿绒蒿、金莲花、马尿泡等都是高原特产或藏医学使用的特色药物，冬虫夏草、大黄、甘松、川贝母、秦艽、羌活、川木香、桃仁、鹿茸等品种在蕴藏量和产量上都具有明显的优势。但与中药同名的藏药，在来源和使用部位上也常有不同，如大黄、龙胆、秦艽、黄芪等。
藏药资源中野生品种占绝对多数，资源物种在分布上与高原的植被分布相对应，存在着明显的地域性和垂直分布地带性，总体来说具有“东部、南部物种丰富，西部相对贫乏”的特点。在资源量方面，青藏高原虽然生态环境复杂、植被类型丰富多样．但由于高原面积辽阔，同一生态和植被类型多具有较大的面积区域，所以多数品种的分布面积较广、蕴藏量相对较大。由于高原生态环境严酷、脆弱，资源物种的年生长周期短，植物体生长及生物量积累缓慢．自我更新能力也相当低下，使得高原药用植物资源又具有”量大但易破碎”的特点，也即资源的解体性较强。受长期的无计划与过度采挖，中、藏医药产业的发展：对高原药材需求的增长，对高原药用资源的研究、保}护不足等综合因素的影响，已使得一些高原特有药}用资源遭到了严重破坏，如冬虫夏草、贝母、唐古特
瑞香、唐古特苜蓿、独一味、绿绒蒿、雪莲、白花龙胆、波棱瓜、藏茵陈、桃儿七、红景天、翼首草等品种的资源目前已处于濒危或紧缺状态，这种状况必须引起我们足够的重视。
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