实现中药现代化的重要选择

——中成药的二次开发 实现中药现代化、中药走向世界是历史赋予我们的责任。面对世界“回归自然”热潮的兴起和全球天然药物的巨大市场，特别是中国加入世界贸易组织，对中药走向世界、实现现代化和国际化，既是严峻的挑战，又是良好的发展机遇。但中药现代化是一个历史的进程，是一项复杂的系统工程，要做的事情很多。我们认为对中成药尤其是我国的名优中成药的二次开发，即用现代的科学方法，从中药材的规范种植抓起，采用现代的提取、分离、纯化技术，应用现代中药成分化学和中药药理学的手段，阐明其药效作用的物质基础及作用基理，制成现代剂型的中药应用于临床。它不仅是研究开发中药新药的一个重要途径，也是中药现代化的一项重要选择。 一、名优中成药二次开发的必要性 传统中成药是我国人民长期与疾病斗争的结晶，其疗效确切、安全可靠，并形成了一大批名优品种。但是中成药要求得生存与发展并走向世界，必须加以不断的提高，逐步实现现代化才能够持续发展。 1．中成药的现状比较落后 （1）名优中成药绝大多数是从传统或临床的名方、验方开发而来，虽然有较好的临床效果，但是产品缺乏科学化、规范化的药理、毒理、临床等现代基础研究。 （2）产品仍以传统剂型为主，制剂多为汤剂、膏、丸、丹、散等传统剂型。用药量大、起效慢、卫生指标难以控制，服用、携带不便，难于进入国际医药市场。 （3）中成药由于物质基础比较复杂，存在质量不够稳定，主成分含量差异较大，而且农药残留量和重金属超标问题仍未能很好地解决，与国际标准还有较大的距离。尤其是产品质量标准不规范，制约了中药产品质量和疗效的提高，影响产品在国际市场的竞争力。 （4）药材来源、生产工艺、生产过程的控制都存在不稳定的因素，影响了中成药产品质量的稳定性及生产规模。 2．中药的知识产权面临威胁 据报道，我国的大学、科研单位及制药企业在国内申请的专利从1994年以后逐年下降，由近400件降到1997年的200多件。与此相反，国外制药企业来华申请专利的数量却逐年增加，由1994年的50多件增加到1997年的近80件。而中药向国外PCT专利的申请从1994～1999年仅有24件。这说明我国中药专利保护处于十分落后的阶段，在国内外无法获得保护。 中药的知识产权正面临威胁，中药面临国际市场的竞争激烈，形势十分严峻。WTO中的一项重要条款就是对知识产权的保护，过去由于我国对药品不实施专利保护，导致了国内企业可以互相仿制，低水平重复现象严重。而且对于国外仿制我国的中药产品也束手无策，知识产权无法得到保护。如果外国医药公司对我国的名优产品进行二次开发，凭借其信息、人才、技术、资金的优势及强大的市场网络，不仅会占领国际市场，也必将对我国国内市场造成冲击，直接影响到我国中药企业的生存。因此，加速名优中成药产品的二次开发并实施包括专利在内的知识产权保护是我国中药企业的当务之急。 3．现代科技发展为中成药二次开发提供了更多的手段 由于现代科学技术的迅速发展，许多新技术、新工艺、新材料、新辅料及新仪器设备的应用，为名优中成药二次开发提供了更为便利的手段。药品的规范化管理，为名优中成药的二次开发提供了法律保障。 （1）基础研究：由于新技术、新方法不断被采用，研究包括中药药效学、药物动力学、作用机制、方剂配伍规律在内的中药药理学、中药毒理学的体系正在形成。 （2）新工艺、新技术应用：超微粉碎技术、超临界二氧化碳萃取技术、新吸附技术、逆流色谱技术等新技术的推广应用，为中药药效学的物质基础研究和中药的剂型研究提供了更多的手段。 （3）制剂研究：新型辅料和西药现代剂型的研究成果可以应用于中药传统剂型的研究。除了现代的口服制剂、注射剂、大输液之外，可以逐步的发展口服缓释制剂、靶向制剂、经皮给药制剂、粘膜给药制剂、口服速释制剂。 （4）中成药生产：我国的中药企业在生产工艺，如中药的提取分离纯化过程、制剂过程、包装过程，逐步地实施了生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机械化。 （5）名优中成药的品牌优势：目前中成药品种约5000多种，纳入中药保护范围的有近1000种。2000年公布的国家基本药物目录中，收载中药1249种。1998年以来，国家药品监督管理局已遴选公布了两批OTC目录名单，其中中药有1701个制剂品种。以上品种可供二次开发的选择。 （6）标准规范化：我国在中药材的种植、新药的实验室研究、新药的临床试验研究和药品生产质量管理实施了GAP、GLP、GCP和GMP，为名优中成药的二次开发提供了法律保障。 二、整合有利的的资源条件，广州可率先实现中药现代化 广州市是具有2000多年历史的文化名城，也是全国主要的中成药生产、经营集散地。广州中成药生产始于隋代，至今已有1300年的历史，特别是明清以来形成了颇具特色的传统字号品牌，沿用至今，享誉海内外。广州陈李济药厂与北京同仁堂、杭州胡庆余堂号称我国中成药3大名家。广州中药一厂、潘高寿药业、敬修堂药业、奇星药业、羊城药业等老字号企业，皆有过百年的历史并各自拥有疗效确切的传统名牌产品。 改革开放的20年，广州医药经济发展较快，科技创新能力强，中药产业已成为潜在的优势产业。拥有良好的产业化基础和全国知名的大型医药产业集团，如广州医药集团和白云山医药集团，在生产规模、生产效率、资产实力、装备水平及国内市场销售方面，这些企业都有明显的优势。技术创新机制比较健全，能够贴紧市场进行产品的二次开发，并将产品做强、做大。目前广州已成为我国主要中药生产基地。在1997年公布的“中成药工业国有重点50强”中，广东占10家，其中广州占6家。 1．广州中成药的品牌多，驰誉海内外 广州的名优中成药品牌众多，享誉海内外，中药产业总体发展水平处于国内领先地位。目前广州生产的中成药产品有600多种，其中中药保护品种有60多个，占广东省的50％以上，独家保护中药品种20多个。据1999年统计，年产值超1000万元以上的拳头产品30多个，其中消渴丸、华伦再造丸、夏桑菊、板蓝根冲剂、复方丹参片为年产值超亿元的品种。 2.广州拥有一批医学教育水平高、科研基础条件雄厚，科技创新能力强的大学和科研机构。 目前广州市已形成较完备的中医药教育、科研、临床试验研究、工业化生产和销售体系，整体实力居全国前列。 在基础研究与应用研究方面，广州中医药大学、广州市医药工业研究所、中山大学、中山医科大学、第一军医大学、广东药学院、暨南大学、广东药物研究所、中科院华南植物研究所、南海海洋研究所等单位的中药研究与开发具有相当的基础和技术特色。此外，广东省、广州市药品检验所在中药质量研究，尤其在中药成分的鉴别分析方面具有较强的优势。 近几年，由于国家加大了对中药现代化的投入，广州先后建立了规范的现代中药新药研究开发体系和生产体系。其中包括国家中药现代化工程技术中心、中药新药临床实验研究（GCP）中心、国家药品非临床安全性评价重点实验室等国家级或省市重点实验室。 在技术人才方面，拥有一批名老中医和一批年青的中药研究、中药工程技术专家。他们正承担着多项国家级项目的研究和产业化开发，国家“九五”科技攻关项目有风湿平胶囊（国家中药复方示范项目）、中药材质量标准规范化研究、高效优质中药复方药物的示范性研究开发。国家“九五”攀登计划有中药现代化关键问题的基础研究等。 3．广州市拥有良好的中药产业政策 医药产业是广东省重点扶持发展的重要产业。省委书记李长春曾经批示，发展中医药产业、振兴经济，我省有条件，应予重视。广州市政府更将中药现代化作为高新技术加以扶持发展。广州市市长林树森同志在广州市生物医药工作会议上指出，近期要以生物技术药物、中药现代化为突破口，发展高新技术，以中药现代化品种为核心，大力推进中药现代化、国际化。 三、优化资源配置，中成药二次开发起步态势好 广药集团认识到，搞好中药现代化必须更新观念，传统中药必须吸收引用现代科学成就，才能发展更新。近3年来，广药集团出巨资1．7亿元建立了新的中药新药研发体系，使集团成为技术创新的主体。 目前，广药集团已建立了中药现代化、生物医药两个研发中心和一个全新的中药产业化基地。 ——中药现代化研发中心：以现代高新技术改造中药传统企业，提升中药科技成果的产业化转化能力、提高中药工程技术和制剂工艺水平。具体包括：中药新药的研究与开发（包括集团企业产品的二次开发）：中药制药工程新工艺、新技术、新剂型的研究；利用指纹图谱进行药材原料、有效成分的鉴定，协助集团企业对名优品种建立GAP；中药活性成分的筛选、分离、结构、构效关系研究；天然活性成分的提取、化学修饰与合成。 ——生物医药研发中心：拥有生物技术开发的上、中、下游技术及产业化配套优势，成为一个由中试向产业化扩大的转化器。该中心还可利用现代生物技术改造中药的传统生产模式。 ——中药产业化基地：基地承担国家计委现代中药产业化专项项目——现代中药提取、分离、纯化高技术产业化示范工程的建设。“基地”主要的任务是在提取、分离、纯化全过程中，采用先进的技术和设备，以大孔树脂吸附分高技术、超临界二氧化碳萃取技术等现代提取分离纯化技术为支撑，建设具有示范性的产业化基地。 1．中药二次开发品种的选择 选择10个疗效确切、年销售额在1000万元以上的名优品种实施二次开发，并作为“十五”期间的开发重点。目前正在二次开发的品种有5个。品种选择的原则是：药方组成味数少（5味以下）；剂型比较落后（传统剂型）；用药剂量大（传统提取工艺）；作用机理不清楚（没有做过系统的药理与临床试验）的品种。 2．资金投入与较高水平的人力资源 1997年广药集团在建立现代企业制度的同时对企业进行重组，组建了以中成药生产为中、集医药生产、销售和进、出口业务一体化的大型医药企业——广州药业股份有限公司（广州药业），并同时在香港以H股上市。2001年该集团又在证券交易所增发A股，2次共筹集资金近11亿元，给广州药业中药现代化筹集了雄厚的资金保证。 该集团公司努力使企业成为技术创新的主体，对中药现代化进行中成药二次开发实行重投入，“十五“期间计划投入5000万元，近两年用于产品的研发，己投入了2000多万元。 近几年广州医药集团不断吸收高水平的科研人员，进行中药现代化的研究与发展。目前科研队伍中已有3名博士和8名硕士及20多位高级技术人员。 3．中成药第二次开发初获硕果 对中成药二次开发，广州医药集团提出了2个目标。一个目标是把开发定位于打入国际市场，从药材的规范种植抓起，对药效物质进行分离、提取和纯化，系统地进行药效、毒理、质量标难和临床试验研究，研制成适合临床应用的剂型。这一过程时间长、投资大，对人员和技术的要求比较高。而且每个步骤都必须与国际要求接轨，在品种的选择上要做好周密的调查研究。第二个目标是定位于国内市场，以提高产品的技术、质量，实现技术领先为目的，根据在生产中成药主要存在的不足和市场的新需求，通过改革剂型、采用新工艺、新技术等手段达到第二次开发目的。 经过2年多的努力，广州医药对中成药的二次开发已初获硕果。对历史悠久的传统名牌产品保济丸、消炎宁进行工艺和剂型改革，减少用量，提高疗效，并按GMP规范完善其质量标准，使这两种名牌产品投入市场后，更受群众欢迎。护心灵是广州奇星药业治疗心血管疾病的药物。公司与广州的大专院校合作，根据原组方各药的化学成分及药理，结合原组方的药理作用，对原组方进行合理优化，将处方由原来的八味药优化至四味药，疗效优于原万。喉疾灵胶囊是广州陈李济药厂的一个主导产品，但是由于提取物易吸潮、结块、服用量大，影响胶囊的质量。公司采用大孔树脂吸附分离技术对该产品进行提取分离，初步研究结果表明，该方法可除去重金属，产品不易吸湿，服用量只是原来的1／4。 目前广州医药汉方现代中药研发中心，正在进行传统中药缓释剂的研究与尝试。同时按国家二类中药的要求研究开发新中药，以中药药效评价指标为基础，成功地建立了药用植物有效部位含量测定新方法，达到用有效成分含量和指纹图谱来控制药品质量、进一步探索量——效关系，阐明作用机理的目的。研究正稳步进行，其收效也很好。

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