扶正化瘀抗肝纤维化研究团队纪实

　　2004年2月20日，中共中央、国务院在北京人民大会堂隆重举行2003年度国家科学技术奖励大会，上海中医药大学、上海现代中医药技术发展有限公司联合攻关的《扶正化瘀法在抗肝纤维化治疗中的应用及相关基础研究》获得了国家科学技术进步二等奖。上海中医药大学副校长、国家中医药管理局中医肝病重点研究室主任刘平教授满怀喜悦地走上台去，代表课题组从中央领导手中接过证书。
　　这是三代中医人心血和智慧的结晶，这是25位中医博士的倾情奉献。在这之前，他们不仅获得中华医学科技奖二等奖、中华中医药学会科技奖二等奖、国家中医药管理局科技进步奖二等奖、中国高校科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖二等奖5项，另获发明专利2项，还开发研制出了抗肝纤维化中药新药扶正化瘀胶囊，并向全国推广。此时的刘平，激动万分，百感交集，20余年不断创新和实践的艰辛历程一幕幕在眼前展现。

　　从“活血化瘀”到“扶正化瘀”
　　20世纪70年代末，国际肝病学界已经基本明确，各种原因导致的肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必经病理阶段，阻止或逆转肝纤维化是防治慢性肝病的重要环节。因此，已故现代国际著名肝病专家 Hans Popper 教授曾经精辟地指出：“谁能预防与治疗肝纤维化，谁就能治愈大多数慢性肝病。”如何针对肝纤维化这一重要病理变化阻断其进展，探求有效的治疗方法，是国内外肝病学界的一大难题。
　　在这一背景下，刘平等在中医药抗肝纤维化研究的创始人、原上海中医学院院长王玉润教授的带领下，于80年代中期成立了我国最早从事肝纤维化研究的机构之一——上海中医学院肝硬化研究室（即现在上海中医药大学肝病研究所的前身）。他们在极其简陋的实验条件下开展中医药治疗肝纤维化的开创性研究，踏上了征服肝纤维化的漫漫征途。
　　已故著名中医学家王玉润教授20世纪50年代从事血吸虫病肝硬化防治。他在多年的研究中认识到，血吸虫病肝纤维化的病机是“瘀血阻于肝络”，“瘀血”就是肝脏内过多沉积的细胞外基质。经过“活血化瘀”治疗，“瘀血”消散而肝纤维化发生了逆转。在王玉润教授等老一辈学者的引导下，当时的研究小组确定了“辨证”与“求证”（证据）紧密结合的总体研究思路，提出纤维化的中医病机是“血瘀阻滞肝络”，以“活血化瘀，行气通络”为基本治法。他们筛选出一张有效方剂“桃红饮”，并将其制成活血化瘀流浸膏，治疗血吸虫病肝纤维化取得较好疗效。
　　将“桃红饮”拆方研究，发现祛瘀的功效主要来自桃仁。在随后的研究中，研究组对桃仁的不同药用部位分别筛选，确定桃仁的水提物是治疗肝纤维化的活性成分，而将单味桃仁运用于临床，患者肝纤维化程度虽减轻，但临床乏力等症状缓解却不明显。怎么办？刘平反复查阅资料，结合古代文献记载“壮人无积，虚人则有之”，而“积之所成，正气不足而后邪气居之”，认为血瘀是肝纤维化的基本病机，但正气虚损是病机的另一方面，即“血瘀阻络为肝纤维化的基本病理因素，而正气亏虚是肝纤维化形成与发展的内在条件”。虚可致瘀，瘀可致虚，从而创造性地提出“正虚血瘀”是肝纤维化的中医基本病机的理论假说，拟定“扶正补虚、活血化瘀”为治疗大法，开展中药复方抗纤维化的研究。
　　创新是艰难的。刘平通过大量试验证实，自己提出的研究理论是正确的，并坚信能达到中医药治疗肝纤维化的目的。他按照新的研究思路将一些临床验证和实验结果拿给王玉润老师看时，老师同意了。从此，中医药治疗肝纤维化走上了正确的轨道。

　　从实验室到市场
　　刘平等立足临床观察，认为桃仁提取物表明化瘀已有基础，但补虚中药的选用又是一个难点。面对再次挡在前进路上的“拦路虎”，研究人员再次向祖国传统医学宝库寻觅。经过查阅大量的中医古籍，他们在《重庆堂随笔》中发现一条非常有价值的线索：冬虫夏草能治疗“臌胀”（肝硬化腹水），而且是中医补虚损、益精气的良药，但是冬虫夏草价格十分昂贵，且药源紧张，能否用虫草菌丝代替呢？
　　由于当时虫草菌丝的开发不甚成熟，为了使用安全和选择产地，课题组决定进行人体试验。刘平、薛惠明等数名研究者服用虫草菌丝后，因当时所用的培养基存在尚未解决的问题，数人先后发生头晕、呕吐、心跳过快等急性中毒现象，被送往医院抢救。从医院出来，他们又义无返顾地投入了工作。课题组经过反复的动物毒性试验，确立了虫草菌丝的用法用量和来源产地。小样本临床试验结果初步证实了桃仁提取物和虫草菌丝合用的扶正化瘀法抗肝纤维化的疗效，优于其中任何单味中药。
　　在前期阶段性成果的基础上，课题组80年代末开始试制以丹参、桃仁、虫草菌丝、七叶胆等6 味中药组成的抗肝纤维化的口服中药制剂“复方扶正化瘀胶囊”，1990年3月19日，“复方扶正化瘀胶囊”应用于肝炎肝硬化病人的临床试验，命名为“复方319胶囊”，直至成为国家新药后，才改为“扶正化瘀胶囊”。
　　他们采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验方法，通过对部分患者治疗前后进行腹腔镜下肝大体及肝活检组织学检查，疗效较为满意。临床试验结果表明，扶正化瘀胶囊对肝纤维化的总有效率为74．0％，对肝功能改善的总有效率为74．1％，均优于对照组。著名中医学家邓铁涛教授曾撰文指出，此项科研成果为治疗肝硬化开辟了新途径。
　　2002年8月，“扶正化瘀胶囊”获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。与国内外同类药物相比，“扶正化瘀胶囊”具有较大的优势：与国外治疗肝纤维化的注射用γ—干扰素相比，具有服用方便、无副作用、价格便宜、肝纤维化逆转率高等优点；与国内同类药物相比，它既有突出的中医药特色，又有详实的科学实验数据。

　　从一个人到一个梯队
　　在获得国家科技进步奖二等奖的证书上，除留下两个研究单位的名字外，还有10位研究者。他们是刘平、刘成、徐列明、胡义扬、刘成海……因此，刘平反复强调，能取得今天的成绩与这个团队有很大关系。
　　当初开展中医药治疗肝纤维化研究时，只有刘平、刘成、王玉润等数名临床医生，如今已是32 人的团队，并且大都是硕士、博士。当初刘平做实验是寄人篱下，别人白天做，他只能晚上做。如今研究机构已扩展成为面积500平方米的肝病研究所，仪器设备更是“鸟枪换炮”，价值达700万元。项目组从最初的研究小组，已发展为国家重点学科的主要组成部分、国家中医药管理局中医肝病重点研究室和三级实验室。目前，出站博士后4名，培养博士25名、硕士23名，当年的年轻博士已成长为肝病所的科研中坚。
　　20多年来，他们从“桃红饮”到桃仁提取物，再到桃仁提取物合虫草菌丝，最后创制出“扶正化瘀胶囊”，走出了从复方— 单味药—成分—复方；实验—临床—实验—再临床的研究道路。他们创造出数个创新点：以“辨证”与“求证”相结合，提出并验证了中医“正虚血瘀”的肝纤维化病机假说；确立扶正化瘀的肝纤维化基本治法，研制出抗肝纤维化国家新药，获得国家发明专利；多方位揭示扶正化瘀复方抗肝纤维化的综合作用机制；明确复方能有效改善肝窦毛细血管化；阐明扶正与化瘀的作用特点及其配伍作用的主要机制；发现复方抗肝纤维化作用主要药效学物质基础。
　　共同的事业使这个团队勇于创新、团结协作、不懈拼搏、无私奉献。
　　肝星状细胞活化研究是整个研究过程的关键因素，上海中医药大学肝病研究所所长、曙光医院肝硬化科主任徐列明为此做出了重要贡献。他历经70多次的失败而取得了胜利，成为国内第一个从事肝星状细胞活化研究专家。
　　虽然中医药治疗肝纤维化已成为中医药临床的特色优势领域之一，此项研究在国内也名列前茅，但为了满足广大肝病患者需求，研究人员依然感到任重道远。