有毒中药用于恶性肿瘤治疗的研究进展
核心提示： 恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病，且发病率有逐年上升的趋势，其死亡率仅次于心脑血管疾病。作为肿瘤治疗主要手段的化疗常引起骨髓抑制、免疫功能低下等反应，使患者难以坚持治疗，并且化疗药物在治疗过程中出现的耐药
恶性肿瘤是严重危害人类生命的疾病，且发病率有逐年上升的趋势，其死亡率仅次于心脑血管疾病。作为肿瘤治疗主要手段的化疗常引起骨髓抑制、免疫功能低下等反应，使患者难以坚持治疗，并且化疗药物在治疗过程中出现的耐药性已成为目前临床治疗中的难题之一。在运用中医药进行恶性肿瘤的治疗中，往往涉及有毒中药的应用，有毒中药因其毒性反应带来临床应用的局限性。因此，探讨有毒中药在恶性肿瘤治疗中的作用具有重要意义。
l何为有毒中药
在先秦时期，如《周礼•天官•冢宰》所言“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”…。“毒”与“药”常一并使用，且“毒药”常作为药的统称。而《神农本草经》所论述的有毒无毒主要是指药性的强弱与否，药性强烈者被视为毒药。秦汉以后，人们普遍认为“毒”就是中药的偏性。魏晋以后，“毒药”的含义发生变化，主要指对人体产生不良反应的中药，如唐代《新修本草》在一些具有不良反应的中药项下注有“大毒”“有毒”“小毒”等。目前，我们所说的中药毒性反应多指中药的不良反应，是用药安全性的评价指标。2010年版《中国药典》(一部)中共收载毒性中药83种，其中大毒10种、有毒42种、小毒31种。
2常用有毒中药治疗恶性肿瘤概况
2．1 斑蝥：斑蝥的抗肿瘤作用表现为诱导肿瘤细胞凋亡，其主要药理作用成分是斑蝥素、去甲斑蝥素。斑蝥素的抗癌作用国内外均有报道，2002年被国家药监局评选为最佳治癌药物之一。何太平等认为，斑蝥素对高转移卵巢细胞HO,8910PM的ICso为47．99 lamol／L，且使S期的细胞减少，可见明显的凋亡峰，荧光双染出现典型的凋亡形态学特征。黄学强等发现去甲斑蝥素作用T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM细胞可出现典型的细胞凋亡特征。戎熠等用10 mgL去甲斑蝥素处理体外培养的人乳腺癌细胞系MCF-7，12 h后细胞变形、脱落。范跃祖等发现，去甲斑蝥素浓度为10~tg／mL时对原发性胆囊癌GBC-SD细胞的生长有抑制作用。
2．2马钱子：马钱子治疗肿瘤始载于《本草纲目》，被认为有“消痞块”作用，说明马钱子治疗肿瘤的历史由来已久，其主要抗肿瘤成分为士的宁(番木鳖碱)和马钱子碱。何泽民单用马钱子长期小剂量口服治疗淋巴肉瘤。宋爱英等对用瘤株造模的H22小鼠分别给予剂量为1／5、1／10、1／20LDso的制马钱子水煎液灌胃治疗。结果，1／10LD50制马钱子水煎液具有明显抑瘤作用。同时，马钱子对原发性肝癌有明显抑制作用。马钱子另一抗肿瘤有效成分士的宁对人鼻咽癌细胞株KB、人胃癌细胞株BGC、人白血病细胞株HL-60等细胞的生长均有抑制作用，且呈浓度一效应关系。
2．3全蝎：全蝎有攻毒散结、熄风镇痉、通络镇痛作用。蝎毒为具有多种生物活性的蛋白和多肽混合物，全蝎的抗肿瘤药理作用主要依赖于蝎毒。董伟华等用不同浓度蝎毒多肽处理4种肿瘤细胞：人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60、人胃癌细胞株MGC-803、人肝癌细胞株SMMC-7721和人低分化鼻咽上皮癌细胞株CNE-2Z。结果，不同浓度的蝎毒多肽均有显著的细胞生长抑制作用和细胞毒性。张月英等发现，在蝎毒多肽提取物作用下，前列腺癌DU．14细胞出现显著的细胞凋亡征象，增殖指数降低，凋亡指数明显增高，AI／PI明显增高。解霞等报道，蝎毒联合多柔比星后增强了对人乳腺癌耐药MCF-7细胞的诱导凋亡作用。
2．4雄黄：雄黄是传统中药，最早收载于《神农本草经》。雄黄的主要成分为三氧化二砷(As203)，含量在90％以上。自20世纪50年代开始，国内学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于临床治疗血液系统的肿瘤及其他肿瘤，取得了一定成果。刘京生等n。’实验表明，雄黄可诱导荷瘤(L．1210和H22)小鼠的肿瘤组织凋亡，抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并可延长小鼠存活时间。王怀宇等应用基因芯片检测雄黄作用于急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞前后基因表达的调控，发现雄黄可诱导NB4细胞的凋亡和分化。存活蛋白(survivin)是新发现的凋亡抑制蛋白，属于凋亡抑制蛋白家族，是肿瘤特异性的抑制凋亡因子，在抑制肿瘤细胞凋亡以及肿瘤细胞浸润、迁移中发挥重要作用。肖延风等研究表明，雄黄可降低HL-60细胞survivin的表达，促使细胞凋亡。张晨等利用人类T淋巴细胞白血病细胞系CEM，研究雄黄是否具有促CEM细胞凋亡的作用。结果，雄黄可抑制CEM细胞的生长，对CEM细胞产生促凋亡作用。且大量的临床实验也证实使用雄黄制剂治疗恶性血液病可获得较高的缓解率。
2．5砒霜：中药砒霜为砒石升华而得的精制品，其主要成分As20目前已广泛用于治疗白血病、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，并得到公认。在治疗急性早幼粒细胞白血病、肝癌、口腔鳞癌、胃癌、食管癌、皮肤癌等恶性肿瘤方面取得了满意疗效。研究表明，As203抗肿瘤的可能机制主要有诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤血管生成、对抑癌基因去甲基化作用、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移等。
3有毒中药复方的抗肿瘤研究
3．1 复方斑蝥胶囊：斑蝥的主要复方制剂复方斑蝥胶囊临床已使用多年，其功能为破血消瘀、攻毒蚀疮，主治原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。复方斑蝥胶囊的处方为：斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆
粉、甘草，君药是斑蝥，有效成分为斑蝥素，斑蝥素可抑制DNA、RNA合成，升高白细胞数，对肝脏、癌细胞有较强的亲和性，对原发性肝癌和其他癌症有效，且无骨髓抑制作用。临床用复方斑蝥胶囊治疗原发性肝癌800例，总有效率为45％～60％。部分患者肿块缩小、症状改善、生存时间延长，治疗1年存活率为12．7％Eu~。治疗中晚期贲门癌、食道癌126例，完全及部分缓解率总有效率为14．29％、有效率为26．19％，其中贲门癌缓解率9．09％。随访生存1年以上者61例、3年以上者17例、5年以上者3例、10年以上者8例，中位生存期2年零9个月。
3．2平消胶囊：平消胶囊由郁金、枳壳、五灵脂、白矾、硝石、马钱子、仙鹤草和干漆组成，临床广泛用于恶性肿瘤的治疗。董瑞琴等对48例卡氏评分低于60分、近期无法行化疗或放疗的晚期乳腺癌患者采用平消胶囊内服8粒／次，3次／d，连续服用60d。结果，48例中部分缓解16例、稳定32例，并可改善白细胞降低、患肢水肿、胸部溃疡等症状。耿传信等将86例非小细胞肺癌患者分为治疗组、对照组，治疗组46例应用平消胶囊联合化学治疗、对照组40例用化学治疗。结果，治疗组、对照组的总有效率分别为52．17％、42．50％，生活质量改善率分别为67．39％、50．00％。罗素霞和周孟强选用平消胶囊配合化疗治疗中、晚期肺癌42例，并与同期收治的42例单用化疗组进行疗效对比。结果，平消胶囊组完全缓解率11．90％、总有效率42．86％；对照组分别为7．14％、33．33％。唐顺国和田爱云采用平消胶囊加放疗治疗食管癌50例，并与单纯放疗食管癌50例作对照。结果，治疗组完全缓解率为66％、有效率为96％；对照组完全缓解率为36％、有效率为92％。1年生存率治疗组64％、对照组36％。
3．3 全蝎配合其他药物治疗癌症：主要用于消化道、呼吸道、头颈部的恶性肿瘤，对乳腺癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、食管癌、喉癌、直肠癌、鼻咽癌及白血病具有抑制作用。治疗乳腺癌：全蝎0．3 g、马钱子O．1 g、活蜗牛1．5 g、蜈蚣1．5 g、露蜂房0．5 g、乳香0．1 g(以上为1日量)研细末，水泛为丸，分3次口服，治乳腺癌44例，治疗后存活3年以上者7例(15．9％)C293。胃癌：全蝎20g、露蜂房20 g、山慈菇25 g、白僵蚕25 g、蟾蜍皮15 g，捣碎置净器中，用酒450ml浸泡，7日后开取每日3次，每次空腹服10～15 ml。肺癌：全蝎200 g，蜈蚣150 g，白花蛇舌草、半枝莲、冬虫夏草、百部各1200g研末，2次／d，每次口服30 g，治疗中心型肺癌1例获效，未复发。全蝎复方(全蝎6 g、炙蜈蚣6 g、僵蚕6 g、土鳖虫6 g、蜂蜜500 m1)治疗29例白血病，缓解率为25％～64．71％；食欲不振、临床症状及血象改善者占65％～80％[3¨。
3．4复方青黛片：是根据多年临床经验研制的现代化中药复方，全方由雄黄、青黛、丹参、太子参组成，目前临床上主要用于白血病的治疗。临床研究证实，以雄黄为主要有效成分复方青黛片治疗急性早幼粒细胞白血病有效，完全缓解率为98．13％、最低为42．19％，
总有效率为100％、最低为71．14％；对于难治复发的APL的完全缓解率为85．17％～91．17％。魏艾红等[331报道复方青黛片治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者45例，完全缓解率为41．6％，部分缓解率为58．4％。毕玲玲等用复方青黛片治疗难治性复发性急性早幼粒细胞白血病患者32例，完全缓解率为94％。
3．5其他：具有抗肿瘤作用的有毒中药除上述外，还有蟾蜍、山慈菇、水蛭、壁虎、蛇毒、鸦胆子、蜈蚣、生南星、生半夏、苦豆子、香加皮、昆明山海棠、川乌、千金子、白附子、蛇床子、皂荚、黄药子、北豆根、雷公藤、重楼等抗肿瘤效果明确，亦有较广泛研究。
4结语
有毒中药既能致毒也能抗癌，通过文献整理，发现有毒中药有着确切的抗恶性肿瘤作用。应合理应用，趋利避害使有毒中药在恶性肿瘤的治疗中发挥其重要作用。今后宜将有毒中药抗肿瘤作用研究深入细化，明确其最佳应用途径、剂量、运用时间等内容，并加强对复方的研究，以提高临床抗肿瘤效价。
l何为有毒中药
在先秦时期，如《周礼•天官•冢宰》所言“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”…。“毒”与“药”常一并使用，且“毒药”常作为药的统称。而《神农本草经》所论述的有毒无毒主要是指药性的强弱与否，药性强烈者被视为毒药。秦汉以后，人们普遍认为“毒”就是中药的偏性。魏晋以后，“毒药”的含义发生变化，主要指对人体产生不良反应的中药，如唐代《新修本草》在一些具有不良反应的中药项下注有“大毒”“有毒”“小毒”等。目前，我们所说的中药毒性反应多指中药的不良反应，是用药安全性的评价指标。2010年版《中国药典》(一部)中共收载毒性中药83种，其中大毒10种、有毒42种、小毒31种。
2常用有毒中药治疗恶性肿瘤概况
2．1 斑蝥：斑蝥的抗肿瘤作用表现为诱导肿瘤细胞凋亡，其主要药理作用成分是斑蝥素、去甲斑蝥素。斑蝥素的抗癌作用国内外均有报道，2002年被国家药监局评选为最佳治癌药物之一。何太平等认为，斑蝥素对高转移卵巢细胞HO,8910PM的ICso为47．99 lamol／L，且使S期的细胞减少，可见明显的凋亡峰，荧光双染出现典型的凋亡形态学特征。黄学强等发现去甲斑蝥素作用T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM细胞可出现典型的细胞凋亡特征。戎熠等用10 mgL去甲斑蝥素处理体外培养的人乳腺癌细胞系MCF-7，12 h后细胞变形、脱落。范跃祖等发现，去甲斑蝥素浓度为10~tg／mL时对原发性胆囊癌GBC-SD细胞的生长有抑制作用。
2．2马钱子：马钱子治疗肿瘤始载于《本草纲目》，被认为有“消痞块”作用，说明马钱子治疗肿瘤的历史由来已久，其主要抗肿瘤成分为士的宁(番木鳖碱)和马钱子碱。何泽民单用马钱子长期小剂量口服治疗淋巴肉瘤。宋爱英等对用瘤株造模的H22小鼠分别给予剂量为1／5、1／10、1／20LDso的制马钱子水煎液灌胃治疗。结果，1／10LD50制马钱子水煎液具有明显抑瘤作用。同时，马钱子对原发性肝癌有明显抑制作用。马钱子另一抗肿瘤有效成分士的宁对人鼻咽癌细胞株KB、人胃癌细胞株BGC、人白血病细胞株HL-60等细胞的生长均有抑制作用，且呈浓度一效应关系。
2．3全蝎：全蝎有攻毒散结、熄风镇痉、通络镇痛作用。蝎毒为具有多种生物活性的蛋白和多肽混合物，全蝎的抗肿瘤药理作用主要依赖于蝎毒。董伟华等用不同浓度蝎毒多肽处理4种肿瘤细胞：人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60、人胃癌细胞株MGC-803、人肝癌细胞株SMMC-7721和人低分化鼻咽上皮癌细胞株CNE-2Z。结果，不同浓度的蝎毒多肽均有显著的细胞生长抑制作用和细胞毒性。张月英等发现，在蝎毒多肽提取物作用下，前列腺癌DU．14细胞出现显著的细胞凋亡征象，增殖指数降低，凋亡指数明显增高，AI／PI明显增高。解霞等报道，蝎毒联合多柔比星后增强了对人乳腺癌耐药MCF-7细胞的诱导凋亡作用。
2．4雄黄：雄黄是传统中药，最早收载于《神农本草经》。雄黄的主要成分为三氧化二砷(As203)，含量在90％以上。自20世纪50年代开始，国内学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于临床治疗血液系统的肿瘤及其他肿瘤，取得了一定成果。刘京生等n。’实验表明，雄黄可诱导荷瘤(L．1210和H22)小鼠的肿瘤组织凋亡，抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并可延长小鼠存活时间。王怀宇等应用基因芯片检测雄黄作用于急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞前后基因表达的调控，发现雄黄可诱导NB4细胞的凋亡和分化。存活蛋白(survivin)是新发现的凋亡抑制蛋白，属于凋亡抑制蛋白家族，是肿瘤特异性的抑制凋亡因子，在抑制肿瘤细胞凋亡以及肿瘤细胞浸润、迁移中发挥重要作用。肖延风等研究表明，雄黄可降低HL-60细胞survivin的表达，促使细胞凋亡。张晨等利用人类T淋巴细胞白血病细胞系CEM，研究雄黄是否具有促CEM细胞凋亡的作用。结果，雄黄可抑制CEM细胞的生长，对CEM细胞产生促凋亡作用。且大量的临床实验也证实使用雄黄制剂治疗恶性血液病可获得较高的缓解率。
2．5砒霜：中药砒霜为砒石升华而得的精制品，其主要成分As20目前已广泛用于治疗白血病、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，并得到公认。在治疗急性早幼粒细胞白血病、肝癌、口腔鳞癌、胃癌、食管癌、皮肤癌等恶性肿瘤方面取得了满意疗效。研究表明，As203抗肿瘤的可能机制主要有诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤血管生成、对抑癌基因去甲基化作用、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移等。
3有毒中药复方的抗肿瘤研究
3．1 复方斑蝥胶囊：斑蝥的主要复方制剂复方斑蝥胶囊临床已使用多年，其功能为破血消瘀、攻毒蚀疮，主治原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。复方斑蝥胶囊的处方为：斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆
粉、甘草，君药是斑蝥，有效成分为斑蝥素，斑蝥素可抑制DNA、RNA合成，升高白细胞数，对肝脏、癌细胞有较强的亲和性，对原发性肝癌和其他癌症有效，且无骨髓抑制作用。临床用复方斑蝥胶囊治疗原发性肝癌800例，总有效率为45％～60％。部分患者肿块缩小、症状改善、生存时间延长，治疗1年存活率为12．7％Eu~。治疗中晚期贲门癌、食道癌126例，完全及部分缓解率总有效率为14．29％、有效率为26．19％，其中贲门癌缓解率9．09％。随访生存1年以上者61例、3年以上者17例、5年以上者3例、10年以上者8例，中位生存期2年零9个月。
3．2平消胶囊：平消胶囊由郁金、枳壳、五灵脂、白矾、硝石、马钱子、仙鹤草和干漆组成，临床广泛用于恶性肿瘤的治疗。董瑞琴等对48例卡氏评分低于60分、近期无法行化疗或放疗的晚期乳腺癌患者采用平消胶囊内服8粒／次，3次／d，连续服用60d。结果，48例中部分缓解16例、稳定32例，并可改善白细胞降低、患肢水肿、胸部溃疡等症状。耿传信等将86例非小细胞肺癌患者分为治疗组、对照组，治疗组46例应用平消胶囊联合化学治疗、对照组40例用化学治疗。结果，治疗组、对照组的总有效率分别为52．17％、42．50％，生活质量改善率分别为67．39％、50．00％。罗素霞和周孟强选用平消胶囊配合化疗治疗中、晚期肺癌42例，并与同期收治的42例单用化疗组进行疗效对比。结果，平消胶囊组完全缓解率11．90％、总有效率42．86％；对照组分别为7．14％、33．33％。唐顺国和田爱云采用平消胶囊加放疗治疗食管癌50例，并与单纯放疗食管癌50例作对照。结果，治疗组完全缓解率为66％、有效率为96％；对照组完全缓解率为36％、有效率为92％。1年生存率治疗组64％、对照组36％。
3．3 全蝎配合其他药物治疗癌症：主要用于消化道、呼吸道、头颈部的恶性肿瘤，对乳腺癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、食管癌、喉癌、直肠癌、鼻咽癌及白血病具有抑制作用。治疗乳腺癌：全蝎0．3 g、马钱子O．1 g、活蜗牛1．5 g、蜈蚣1．5 g、露蜂房0．5 g、乳香0．1 g(以上为1日量)研细末，水泛为丸，分3次口服，治乳腺癌44例，治疗后存活3年以上者7例(15．9％)C293。胃癌：全蝎20g、露蜂房20 g、山慈菇25 g、白僵蚕25 g、蟾蜍皮15 g，捣碎置净器中，用酒450ml浸泡，7日后开取每日3次，每次空腹服10～15 ml。肺癌：全蝎200 g，蜈蚣150 g，白花蛇舌草、半枝莲、冬虫夏草、百部各1200g研末，2次／d，每次口服30 g，治疗中心型肺癌1例获效，未复发。全蝎复方(全蝎6 g、炙蜈蚣6 g、僵蚕6 g、土鳖虫6 g、蜂蜜500 m1)治疗29例白血病，缓解率为25％～64．71％；食欲不振、临床症状及血象改善者占65％～80％[3¨。
3．4复方青黛片：是根据多年临床经验研制的现代化中药复方，全方由雄黄、青黛、丹参、太子参组成，目前临床上主要用于白血病的治疗。临床研究证实，以雄黄为主要有效成分复方青黛片治疗急性早幼粒细胞白血病有效，完全缓解率为98．13％、最低为42．19％，
总有效率为100％、最低为71．14％；对于难治复发的APL的完全缓解率为85．17％～91．17％。魏艾红等[331报道复方青黛片治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者45例，完全缓解率为41．6％，部分缓解率为58．4％。毕玲玲等用复方青黛片治疗难治性复发性急性早幼粒细胞白血病患者32例，完全缓解率为94％。
3．5其他：具有抗肿瘤作用的有毒中药除上述外，还有蟾蜍、山慈菇、水蛭、壁虎、蛇毒、鸦胆子、蜈蚣、生南星、生半夏、苦豆子、香加皮、昆明山海棠、川乌、千金子、白附子、蛇床子、皂荚、黄药子、北豆根、雷公藤、重楼等抗肿瘤效果明确，亦有较广泛研究。
4结语
有毒中药既能致毒也能抗癌，通过文献整理，发现有毒中药有着确切的抗恶性肿瘤作用。应合理应用，趋利避害使有毒中药在恶性肿瘤的治疗中发挥其重要作用。今后宜将有毒中药抗肿瘤作用研究深入细化，明确其最佳应用途径、剂量、运用时间等内容，并加强对复方的研究，以提高临床抗肿瘤效价。
(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)
