甘草及其制剂的不良反应类型、成因与对策
核心提示： 甘草为豆科多年生草本植物甘草的根及根茎，性平味甘，具有缓急止痛，缓和药性，调和百药，补脾益气，润肺止咳，清热解毒的功效。《神农本草经》将其列为上品，誉它“主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉”Ⅲ；陶弘景将甘草尊
甘草为豆科多年生草本植物甘草的根及根茎，性平味甘，具有缓急止痛，缓和药性，调和百药，补脾益气，润肺止咳，清热解毒的功效。《神农本草经》将其列为上品，誉它“主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉”Ⅲ；陶弘景将甘草尊为“国老”。研究表明，甘草的有效成分主要包括甘草甜素、甘草次酸、黄酮类化合物等，其制剂主要有复方甘草片、复方甘草合剂、甘草酸单铵、强力新、强力宁、甘草甜素片、复方甘草甜素注射液、甘利欣等，其应用已不仅局限于医药领域，还广泛应用于食品、化工等领域。然而随着甘草的广泛应用，其不良反应的报道也常见诸报端，现总结如下。
1甘草的不良反应
1．1过敏反应 主要表现为过敏性皮肤反应及过敏性休克，过敏性皮肤反应的常见症状为全身皮肤瘙痒、脸部肿胀、颜面部皮肤风团样皮疹，有的伴随有头晕、耳鸣、胸闷、恶心、呕吐等。张丽英等报道，1例l8岁男性患者，因病毒性肝炎(乙型)给予复方甘草甜素注射液20 mL加入10％葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注治疗，l h后患者全身出现红色丘疹。立即停药，给予异丙嗪、葡萄糖酸钙、维生素c等抗过敏治疗，3 h后症状消失。
1．2假性醛固酮增多症其临床表现为全身乏力、四肢麻木(或麻痹)，不能站立行走，头痛、胸闷、血压升高，浮肿、腹胀，尿多口干，血钾明显降低；严重者可出现软瘫、肌溶、肾功能衰竭；更甚者出现严重的心律紊乱、呼吸困难，低血钾、高血压、浮肿、低醛固酮是此症的主要特征。陈光辉等fl01报道，1例男性患者，因银屑病服用甘草甜素片(75 mg，tid)，服用10 d后皮损无变化，遂遵医嘱将量增至l50 mg后出现全身乏力、四肢麻木、尿多口干，住院检查，血电解质钾、钠值异常。停服甘草制剂，每日补钾8 g，2-3周后血电解质、血压均恢复至正常范围，其他症状基本消失。
1．3消化系统不良反应表现有恶心、呕吐、腹泻等症状，其中腹泻较为多见，一般在1—3 d内发生，通常对治疗无影响，少数情况下可诱发或加重消化道溃疡。张渊博等对30例肝炎患者给予甘草酸单胺，儿童用量20-40 mL，成人用量60—80mL，稀释后静脉滴注，相继出现腹泻，均为黄色水样便，粪便常规加培养化验检查均无致病菌生长=立即停药，2—3 d后腹泻自行停止。
1．4神经、精神系统不良反应主要表现为兴奋、无故发笑、不能自主，系甘草的糖皮质激素样作用兴奋中枢神经所致151。高稀斋等报道，1例急性病毒性黄疸型肝炎患者，应用甘草甜素80 mL静脉滴注(qd)，5 d后出现上述精神症状，停药3 d后症状消失。该患者既往无精神病史，其家庭亦无精神病史患者。
1．5 内分泌系统不良反应甘草及其制剂可引起内分泌功能紊乱、失调，主要表现为泌乳及糖皮质激素样作用所致不良反应，泌乳表现为非哺乳期妇女两乳胀痛，挤压乳房时有射乳；发育期患儿乳腺肿大，乳房胀痛，触摸感觉疼痛。石维福等报道，2例非哺乳期妇女，因急性肝炎每日静脉滴注甘草甜素注射液80 mL，4—5 d后出现上述症状，停药7—8 d后症
状消失：还有报道甘草及其制剂可引起阳痿、睾丸、阴茎萎缩，如郑萍等l6]报道l名54岁男性患者，每日l：3服复方甘草片150—200 mg约1年半后检查发现阴茎缩小，阴毛脱落，睾丸蚕豆太小，无触痛。
1．6其他甘草及其制剂还可诱发肝性腹水及肝昏迷，长期大剂量服用还可引起心动过速、持续性呃逆、黑毛舌等特殊症状。另据报道，1例患者因肝炎长期服用甘草致低血钾并诱发肝昏迷。
2甘草不良反应的成因
2．1饮食长期摄入市面上出售的零食如糖果、酸梅、橄榄，有些是用甘草调制或混有甘草，如果长期吃甘草，或是吃了大量的甘草，恐怕会有不良后果。
2．2超剂量用药甘草的药理作用有肾上腺皮质激素(荷尔蒙)样作用，很多对甘草有认识人的知道过量的甘草会使尿量及钠的排出减少，体内会积存过量的钠(盐分)引起高血压；水分储存量增加，会导致水肿；同时过多血钾流失引起低血钾症，导致心律失常，肌肉无力。
2．3中药配伍不当违背中药配伍禁忌，导致不良反应的发生。目前虽然没有明确的试验能够说明中药“十八反、十九畏”中有关甘草的配伍禁忌，但是前人的经验总结在没有明确证据推翻的情况下，还是应该遵守的。另有报道认为，甘草与黄连配伍会产生沉淀，降低疗效，经证实2分子的小檗碱和1分子甘草酸中2个葡萄糖醛酸的羧基以离子状态结合的盐。甘草与延胡索、吴茱萸、石膏产生沉淀，与麻黄、附子、玉片、半夏发生浑浊，有人对l8个仲景方的沉淀研究表明，其配伍甘草的1 1个方中有10个产生沉淀或浑浊，占91％。实验表明，甘草易与含有季胺、叔胺碱基及多元芳香环碱性强的生物碱中药发生沉淀反应，而碱性较弱的中药材不易产生沉淀。甘草与含鞣质类物质能缓慢生成污黄色皮屑状沉淀。使体内吸收减少而降低疗效翻。
2．4中西药配伍不当
2．4．1强心苷类复方甘草片中甘草浸膏能促进机体钾排泄，使机体血钾浓度降低，因而可增强机体对强心苷的敏感性，诱发强心苷中毒，故心血管疾病及水肿病者当忌。
2．4．2利尿剂复方甘草片与速尿及噻嗪类利尿剂合用时，可发生药理拮抗或增加不良反应。甘草的水钠潴溜作用可减弱利尿剂的利尿效果，并且二者都能使钾排泄量增加，引起低血钾症。
2．4．3降压药长期应用复方甘草片，可由于水钠潴溜作用而引起血压升高，因而与降压药合用，可发生拮抗作用，使降压药失去降压作用，或降低降压药效力，因而有高血压者应回避使用。或改用其他止咳药。
2．4．4降糖药甘草具有糖皮质激素样作用，可导致血糖升高，因而可拮抗胰岛素、甲磺丁脲、降糖灵等降糖药的疗效，影响糖尿病的治疗，甚至加重糖尿病病情。
2．4．5水杨酸类有学者认为复方甘草片与水杨酸及保泰松类药物合用时，可增加胃肠道的不良反应，并可诱发或加重消化道溃疡。
2．4．6其它麻黄素和肾上腺素中毒时，用甘草解毒反而加强其毒性作用；甘草甜素虽对可的松抗体产生抑制和应激反应抑制有增强作用，但对可的松肉芽肿，肝糖元蓄积，肝色胺酸毗咯酶活性增强，肝胆固醇合成加强，胸腺萎缩及促肾上豫皮质激素合成和分泌抑制作用有拮抗作用；甘草不宜与水合氯醛合用，因甘草可拮抗水合氯醛的镇静和催眠作用，诱发洋地黄中毒。
3甘草不良反应的对策
3．1 坚持辨病辨证中医讲究辨证论治，但同时也不排斥辨病论治．强调在辨证论治的同时应结合辨病论治。因此对于一些已经见诸报道的疾病，如高血压、糖尿病、精神病、心力衰竭患者以及某些心肾疾病患者应该禁用或慎用，避免加重病情。
3．2合理配伍严格遵守中药配伍原则，同时对于已经明确的中西药配伍禁忌应该坚决遵守，否则必然导致药物不良反应的发生。目前已经知道的配伍禁忌有海藻、芫花、大戟、甘遂反甘草(虽然有部分文献仍在配伍使用，但是临床应用时还是应该注意避免，即使使用也应严密观察)，中西药配伍禁忌有强心苷类、速尿及噻嗪类利尿剂降压药、抗胰岛素、甲磺丁脲、降糖灵等降糖药、水杨酸及保泰松类药物、水合氯醛等。
3．3控制剂量与疗程一般规定甘草为每日5 g以下，甘草酸的最大配伍量每日300 mg以下，含甘草5 g以上的药品，要注明醛固酮增多症的患者、肌肉症患者和低血钾患者禁用[1]。配伍甘草每天0．1—2．5 g的药品，由于长期服用，要仔细观察其副反应，异常时停药。配伍甘草量，每日l0g以上的药品，对于高血压或者高龄患者、心脏或肾脏病患者、浮肿患者，服用本制剂前，应与医生、药剂师商量，使用过程中，如出现副反应，应停药，不可长期服用。
3．4完善甘草不良反应的监测甘草不良反应有多种原因，应建立完整的不良反应监测体系，重视不良反应的宣传和报道，提高药剂人员、医护人员对甘草不良反应的认识，及时准确收集资料指导临床合理用药，使甘草不良反应降到最低限度。
3．5其它有过敏史者应禁用，若必需使用则需严密观察。此外，有报道通过对甘草酸等化学结构的改造可以降低其不良反应值得期待，如BiorexLab Ltd．Boissevin研制成功的具有缓释作用的甘草酸铁或铝盐，据称无甘草酸的副作用。
4结 语
据WH0国际药物监测合作中心报道，1994年收集到草药ADR报告4960例，l999年底已增加到8986例，ADR发生率仅次于西药抗感染药物；另有统计表明，同时使用5种以下药物，不良反应发生率在5％以下；同时使用6—10种药物，不良反应发生率约为l0％左右；同时使用ll-15种药物，不良反应发生率大于54％。中药甘草如果使用不当，也能助湿壅气，令人中满加剧，对此，前人早有论述，如《汤液本草》谓：“甘者令人中满，中满者勿食也，甘缓而壅气，非中满所宜也0 97《本草通幺》谓：“若脾土太过者，误服(甘草)则转加胀满……甘能满中，此为土实者言也。”因此，甘草的使用不可每方必用，不加思考地形成“惯例”，临床处方必仔细斟酌，不出无用之兵，更不要错误用兵。要坚持辨病辨证论治、合理配伍、控制剂量、注意监测其反应等，方可药得其所，不偏不倚，正中矢的。
1甘草的不良反应
1．1过敏反应 主要表现为过敏性皮肤反应及过敏性休克，过敏性皮肤反应的常见症状为全身皮肤瘙痒、脸部肿胀、颜面部皮肤风团样皮疹，有的伴随有头晕、耳鸣、胸闷、恶心、呕吐等。张丽英等报道，1例l8岁男性患者，因病毒性肝炎(乙型)给予复方甘草甜素注射液20 mL加入10％葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注治疗，l h后患者全身出现红色丘疹。立即停药，给予异丙嗪、葡萄糖酸钙、维生素c等抗过敏治疗，3 h后症状消失。
1．2假性醛固酮增多症其临床表现为全身乏力、四肢麻木(或麻痹)，不能站立行走，头痛、胸闷、血压升高，浮肿、腹胀，尿多口干，血钾明显降低；严重者可出现软瘫、肌溶、肾功能衰竭；更甚者出现严重的心律紊乱、呼吸困难，低血钾、高血压、浮肿、低醛固酮是此症的主要特征。陈光辉等fl01报道，1例男性患者，因银屑病服用甘草甜素片(75 mg，tid)，服用10 d后皮损无变化，遂遵医嘱将量增至l50 mg后出现全身乏力、四肢麻木、尿多口干，住院检查，血电解质钾、钠值异常。停服甘草制剂，每日补钾8 g，2-3周后血电解质、血压均恢复至正常范围，其他症状基本消失。
1．3消化系统不良反应表现有恶心、呕吐、腹泻等症状，其中腹泻较为多见，一般在1—3 d内发生，通常对治疗无影响，少数情况下可诱发或加重消化道溃疡。张渊博等对30例肝炎患者给予甘草酸单胺，儿童用量20-40 mL，成人用量60—80mL，稀释后静脉滴注，相继出现腹泻，均为黄色水样便，粪便常规加培养化验检查均无致病菌生长=立即停药，2—3 d后腹泻自行停止。
1．4神经、精神系统不良反应主要表现为兴奋、无故发笑、不能自主，系甘草的糖皮质激素样作用兴奋中枢神经所致151。高稀斋等报道，1例急性病毒性黄疸型肝炎患者，应用甘草甜素80 mL静脉滴注(qd)，5 d后出现上述精神症状，停药3 d后症状消失。该患者既往无精神病史，其家庭亦无精神病史患者。
1．5 内分泌系统不良反应甘草及其制剂可引起内分泌功能紊乱、失调，主要表现为泌乳及糖皮质激素样作用所致不良反应，泌乳表现为非哺乳期妇女两乳胀痛，挤压乳房时有射乳；发育期患儿乳腺肿大，乳房胀痛，触摸感觉疼痛。石维福等报道，2例非哺乳期妇女，因急性肝炎每日静脉滴注甘草甜素注射液80 mL，4—5 d后出现上述症状，停药7—8 d后症
状消失：还有报道甘草及其制剂可引起阳痿、睾丸、阴茎萎缩，如郑萍等l6]报道l名54岁男性患者，每日l：3服复方甘草片150—200 mg约1年半后检查发现阴茎缩小，阴毛脱落，睾丸蚕豆太小，无触痛。
1．6其他甘草及其制剂还可诱发肝性腹水及肝昏迷，长期大剂量服用还可引起心动过速、持续性呃逆、黑毛舌等特殊症状。另据报道，1例患者因肝炎长期服用甘草致低血钾并诱发肝昏迷。
2甘草不良反应的成因
2．1饮食长期摄入市面上出售的零食如糖果、酸梅、橄榄，有些是用甘草调制或混有甘草，如果长期吃甘草，或是吃了大量的甘草，恐怕会有不良后果。
2．2超剂量用药甘草的药理作用有肾上腺皮质激素(荷尔蒙)样作用，很多对甘草有认识人的知道过量的甘草会使尿量及钠的排出减少，体内会积存过量的钠(盐分)引起高血压；水分储存量增加，会导致水肿；同时过多血钾流失引起低血钾症，导致心律失常，肌肉无力。
2．3中药配伍不当违背中药配伍禁忌，导致不良反应的发生。目前虽然没有明确的试验能够说明中药“十八反、十九畏”中有关甘草的配伍禁忌，但是前人的经验总结在没有明确证据推翻的情况下，还是应该遵守的。另有报道认为，甘草与黄连配伍会产生沉淀，降低疗效，经证实2分子的小檗碱和1分子甘草酸中2个葡萄糖醛酸的羧基以离子状态结合的盐。甘草与延胡索、吴茱萸、石膏产生沉淀，与麻黄、附子、玉片、半夏发生浑浊，有人对l8个仲景方的沉淀研究表明，其配伍甘草的1 1个方中有10个产生沉淀或浑浊，占91％。实验表明，甘草易与含有季胺、叔胺碱基及多元芳香环碱性强的生物碱中药发生沉淀反应，而碱性较弱的中药材不易产生沉淀。甘草与含鞣质类物质能缓慢生成污黄色皮屑状沉淀。使体内吸收减少而降低疗效翻。
2．4中西药配伍不当
2．4．1强心苷类复方甘草片中甘草浸膏能促进机体钾排泄，使机体血钾浓度降低，因而可增强机体对强心苷的敏感性，诱发强心苷中毒，故心血管疾病及水肿病者当忌。
2．4．2利尿剂复方甘草片与速尿及噻嗪类利尿剂合用时，可发生药理拮抗或增加不良反应。甘草的水钠潴溜作用可减弱利尿剂的利尿效果，并且二者都能使钾排泄量增加，引起低血钾症。
2．4．3降压药长期应用复方甘草片，可由于水钠潴溜作用而引起血压升高，因而与降压药合用，可发生拮抗作用，使降压药失去降压作用，或降低降压药效力，因而有高血压者应回避使用。或改用其他止咳药。
2．4．4降糖药甘草具有糖皮质激素样作用，可导致血糖升高，因而可拮抗胰岛素、甲磺丁脲、降糖灵等降糖药的疗效，影响糖尿病的治疗，甚至加重糖尿病病情。
2．4．5水杨酸类有学者认为复方甘草片与水杨酸及保泰松类药物合用时，可增加胃肠道的不良反应，并可诱发或加重消化道溃疡。
2．4．6其它麻黄素和肾上腺素中毒时，用甘草解毒反而加强其毒性作用；甘草甜素虽对可的松抗体产生抑制和应激反应抑制有增强作用，但对可的松肉芽肿，肝糖元蓄积，肝色胺酸毗咯酶活性增强，肝胆固醇合成加强，胸腺萎缩及促肾上豫皮质激素合成和分泌抑制作用有拮抗作用；甘草不宜与水合氯醛合用，因甘草可拮抗水合氯醛的镇静和催眠作用，诱发洋地黄中毒。
3甘草不良反应的对策
3．1 坚持辨病辨证中医讲究辨证论治，但同时也不排斥辨病论治．强调在辨证论治的同时应结合辨病论治。因此对于一些已经见诸报道的疾病，如高血压、糖尿病、精神病、心力衰竭患者以及某些心肾疾病患者应该禁用或慎用，避免加重病情。
3．2合理配伍严格遵守中药配伍原则，同时对于已经明确的中西药配伍禁忌应该坚决遵守，否则必然导致药物不良反应的发生。目前已经知道的配伍禁忌有海藻、芫花、大戟、甘遂反甘草(虽然有部分文献仍在配伍使用，但是临床应用时还是应该注意避免，即使使用也应严密观察)，中西药配伍禁忌有强心苷类、速尿及噻嗪类利尿剂降压药、抗胰岛素、甲磺丁脲、降糖灵等降糖药、水杨酸及保泰松类药物、水合氯醛等。
3．3控制剂量与疗程一般规定甘草为每日5 g以下，甘草酸的最大配伍量每日300 mg以下，含甘草5 g以上的药品，要注明醛固酮增多症的患者、肌肉症患者和低血钾患者禁用[1]。配伍甘草每天0．1—2．5 g的药品，由于长期服用，要仔细观察其副反应，异常时停药。配伍甘草量，每日l0g以上的药品，对于高血压或者高龄患者、心脏或肾脏病患者、浮肿患者，服用本制剂前，应与医生、药剂师商量，使用过程中，如出现副反应，应停药，不可长期服用。
3．4完善甘草不良反应的监测甘草不良反应有多种原因，应建立完整的不良反应监测体系，重视不良反应的宣传和报道，提高药剂人员、医护人员对甘草不良反应的认识，及时准确收集资料指导临床合理用药，使甘草不良反应降到最低限度。
3．5其它有过敏史者应禁用，若必需使用则需严密观察。此外，有报道通过对甘草酸等化学结构的改造可以降低其不良反应值得期待，如BiorexLab Ltd．Boissevin研制成功的具有缓释作用的甘草酸铁或铝盐，据称无甘草酸的副作用。
4结 语
据WH0国际药物监测合作中心报道，1994年收集到草药ADR报告4960例，l999年底已增加到8986例，ADR发生率仅次于西药抗感染药物；另有统计表明，同时使用5种以下药物，不良反应发生率在5％以下；同时使用6—10种药物，不良反应发生率约为l0％左右；同时使用ll-15种药物，不良反应发生率大于54％。中药甘草如果使用不当，也能助湿壅气，令人中满加剧，对此，前人早有论述，如《汤液本草》谓：“甘者令人中满，中满者勿食也，甘缓而壅气，非中满所宜也0 97《本草通幺》谓：“若脾土太过者，误服(甘草)则转加胀满……甘能满中，此为土实者言也。”因此，甘草的使用不可每方必用，不加思考地形成“惯例”，临床处方必仔细斟酌，不出无用之兵，更不要错误用兵。要坚持辨病辨证论治、合理配伍、控制剂量、注意监测其反应等，方可药得其所，不偏不倚，正中矢的。
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