急性早幼粒细胞白血病治疗研究取新突破
基于对前期研究结果的分析和对重要科学问题的敏感性，陈竺、陈赛娟首先提出：砷剂很可能直接靶向PML-RARα癌蛋白，发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，难以标记。研究人员借助两种有机砷—一种用生物素加以标记，另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号，证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RARα，而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后，研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白，通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学的方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RARα癌蛋白的PML部分含有锌指结构域，生理条件下与锌结合，研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着，他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题，通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。
这一研究成果不仅阐释了三氧化二砷治疗APL的药物分子靶点和分子机制，其更为深远的意义在于：第一，全反式维甲酸和砷剂分别靶向结合到同一癌蛋白的不同区域而发挥协同作用，诱导白血病细胞分化凋亡，为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据。第二、砷剂是一种具有2000多年历史记载的古老中药，用现代科学手段揭示中药的分子作用机制，将促进我国科学家对祖国传统医学宝库进行深入探索和挖掘。第三，这一研究成果是多学科多研究领域的整合和交叉的结果，为临床科学研究开拓了新的途径。
本项研究成果在第12届国际诱导分化大会和第51届美国血液学年会作大会交流，受到国际同行的高度评价。研究论文于2010年4月9日被国际著名杂志《科学(Science)》在线发表。同期《科学》杂志上加州大学旧金山分校Scott C. Kogan教授评述：揭示砷剂治疗APL的机理是非常重要的, 同时值得关注的是陈竺教授课题组的新发现可能也为砷剂治疗其他的恶性肿瘤提供一定的理论指导意义。最近有研究报道，砷剂降解正常的PML蛋白可以促进小鼠的慢性粒细胞性白血病中肿瘤干细胞的清除。同时在许多人类的恶性肿瘤中存在抑癌基因P53的突变，正常的PML蛋白对于突变P53的病理功能也具有辅助作用。因此Kogan教授认为通过选择合适的病例和联合砷剂治疗或许能够拓宽砷剂对于其他恶性肿瘤的治疗。如果真的能够通过对砷剂的作用机理研究，成功的应用其治疗除APL以外的其他恶性肿瘤，砷剂作为一个通过现代的临床和生物学机理研究而焕发活力的古老中药，将会对人类的健康产生更深远的影响。
该研究以上海血研所的科研队伍为核心，联合了国内外多家科研机构，包括中国科学院上海生命科学院生化细胞所和药物所，中科院高能物理研究所，中国科学技术大学生命科学院，合肥国家同步辐射实验室，中科院动物所，中法生命科学与基因组研究中心，法国巴黎第七大学等多家单位的课题组精诚合作、联合攻关而取得了突破。全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病的研究长期得到国家973计划等基金的资助。
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