SMEDDS在中药制剂中的应用研究进展
核心提示： 自微乳化给药系统fself-microemulsifying durg delivery systems，SMEDDS)是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定、均一、透明的溶液。SMEDDS中药物被包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下(通
自微乳化给药系统fself-microemulsifying durg delivery systems，SMEDDS)是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定、均一、透明的溶液。SMEDDS中药物被包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下(通常37 0C)自发分散成OfW型微乳，其所形成微乳粒径分布于10—100 nm[1-2] SMEDDS作为一种新型的药物传递系统，可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体，能够提高难溶性朋旨溶性药物的溶解度，提高药物的口服吸收度。因此在药剂学领域有很广阔的发展前景。中药中很多有效成分及有效部位为水难溶性物质，传统的水煎服用方式以及颗粒剂、片剂、口服液等常规剂型很难使这些成分得到很好的吸收。因此，将SMEDDS制剂技术引进中药制剂中，对提高中药制剂的疗效有着重要的意义。现将目前已有报道的中药单体成分、有效部位及中药复方的SMEDDS制剂研究情况综述如下。
1 中药单体成份SMEDDS研究进展
1．1 葛根素葛根素(Puerarin)为豆科葛属植物野葛及甘葛藤根的主要有效成分，对于降低血压和心肌耗氧量、抗心律失常和限制心肌梗死范围等疾病具有较好疗效。但葛根素在体内存在消除快和不易蓄积的特点，其在水、油中溶解度均低，口服吸收程度较差，生物利用度小。于爱华等研制了葛根素固体自微乳制剂，并对其溶出度进行了研究。优选出葛根素S—SMEDDS处方为：葛根素一吐温80一甘油一油酸乙酯．水一微粉硅胶一甘露醇的重量比为1．7：16．6：16．6：1．3：4．0：39．9：19．9，遇水分散成微乳后平均粒径为30 nm；溶出度结果显示10 min时葛根素固体SMEDDS的溶出度为94．29％。从而得出结论，所制备的葛根素S—SMEDDS稳定性好，溶出迅速。
1．2姜黄素姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分，其具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多种药理作用，是有效的抗致突变剂，也是抗促癌剂。但由于其水溶性差，且在肠道吸收过程中发生生物转化，因此口服生物利用度很低旧。崔晶钟研制了姜黄素S—SMEDDS，筛选出最佳处方为：0P乳化剂／ EL一40(1：1，W/W)一PEG400一油酸乙酯=57．5：30：12．5。所制得的姜黄素S-SMEDDS自微乳化成微乳后，平均粒径为25．8 Hill，Zeta电位(一2．15+0．20)mV。其通过大鼠在体肠吸收试验比较了姜黄素固体SMEDDS及姜黄素胶束溶液的吸收动力学，结果表明姜黄素的吸收机制为被动扩散，二者的Ka差异有统计学意义fP<0．O1)，姜黄素固体SMEDDS的吸收速率大于姜黄素胶束溶液。
1．3人参皂苷Rh2人参皂苷Rh2(ginsenoside Rh2)属原人参二醇组皂苷，药理学研究证明其具有抑制癌细胞繁殖与生长的作用，并且毒性甚低。但该化合物水溶性较差，以及受NP一糖蛋白外排和肠道菌群代谢作用，导致其口服生物利用度较低。有文献报道人参皂苷Rh2在犬体内的生物利用度为17．6％(雄性)和24．8％(雌性)”I。孙考祥等[81研制了人参皂苷 Rh2自微乳释药系统，并对其进行了溶出度和大鼠小肠吸收的评价。其在研究中筛选出了两组优良的SMEDDS处方，分别为LabrafilM l 944CS—Tween80一Transcutale=30：40：30；Ethy一101eate—Tween80一TanscutalP=30：45：25。实验结果显示，所制备的人参皂苷Rh2一SMEDDS可有效增加人参皂苷Rh2的溶解度，明显改善体外溶出度，同时显著增加大鼠小肠吸收。
另外，关于紫杉醇，槲皮素，川陈皮素，齐墩果酸，大蒜素，冬凌草甲素，葫芦素B，依托泊苷，QH917等成分的自微乳释药系统研究目前也已有相关报道。
2中药有效部位SMEDDS研究进展
2．1 水飞蓟素 水飞蓟素fsilymarin)是从菊科植物水飞蓟中提取的黄酮类有效成分，包括水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁(silydian—in)、水飞蓟亭(silychristin)和异水飞蓟宾(istrosilybin)等，其中最主要的活性成分是水飞蓟宾，具保肝作用，临床上主要用于治疗慢性肝炎。近年药理作用研究表明，水飞蓟素具有抗自由基活性、抗脂质过氧化、抗脂氧酶、谷胱甘肽(GsH)排空、抗肿瘤和降血脂等作用。因难溶于水(水中溶解度仅为0．049·L一一)，口服生物利用度低。为了改善水飞蓟素的生物利用度，近年来已有很多学者开展了水飞蓟素SMEDDS制剂的相关研究。刘琳婕研制了水飞蓟素SMEDDS，所制备的水飞蓟素SMEDDS的体外溶出和体内吸收均得到了明显的改善。由此可知，SMEDDS释药系统在提高水飞蓟素的吸收方面具有明显优势。
2．2川芎油 川芎油(volatile oil from rhizome of ligusticum Chuanxion9，VORLCX)具有平滑肌解痉作用，可抑制子宫、胃肠道及血管平滑肌收缩，同时还具有镇静、镇痛、抗惊厥和明显的解热作用等。目前临床上并无VORLCX的制剂，而 VORLCX为具有特殊气味的油状物，不方便直接使用。为将 VORLCX开发成临床上能使用的制剂，从而发挥其效用，蔡勤等进行了川芎油SMEDDS处方研究。其在处方中直接将川芎油作为油相，然后通过溶解度实验、正交筛选和三相图的绘制，来筛选最佳表面活性剂和助表面活性剂以及其最佳配比，得出最佳处方为川芎油：s1：c1=10：9：1。
2．3莪术油莪术油(zedoary turmeric oil，ZTO)是从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中提取的挥发油，其主要活性成分有莪术醇curcumol）、异莪术烯醇(isocurcumenoll、莪术二酮(curdione)、莪术酮eurzerenone)、榄香烯elemene)、吉玛酮(ger— macrone)等。据文献报道，莪术油具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强免疫功能和抑制血栓形成的作用，目前已有莪术油软膏、抗病毒莪术油葡萄糖注射液等制剂在临床上应用。但由于莪术油具有微溶于水，容易挥发，生物利用度差，味苦、不易于口服的缺点，限制了其口服应用。丁沐淦等进行了莪术油 SMEDDS的处方设计及评价研究，得到最佳处方为莪术油一吐温80一油酸乙酯一PEG400(2．5：3：5：2 。溶出度实验结果显示，所制备的莪术油SMEDDS在人工胃液中的溶出度在17min内已超过95％，远高于对照组的莪术油油溶液胶囊，从而表明制备SMEDDS能明显改善莪术油在胃肠道的溶出情况。
2．4灯盏花素灯盏花素系菊科植物短葶飞蓬Erigeron bre— viscapus fVant．)Hand一2Mazz．中灯盏花甲素和灯盏花乙素的混合物，主要成分为灯盏花乙素，临床主要用于治疗缺血性脑血管疾病。陈鹰等进行了灯盏花素SMEDDS的处方设计及评价研究，得到最佳处方为Maisine 3521、Cremop hor RH40、PEG400、TEA按25：40：7，溶出度实验结果显示，灯盏花素自微乳化释药系统在1 h达到97．8％，约是灯盏花素原料药(12．2％)的8倍，是灯盏花素片剂(19．5％)的5．1倍。表明白微乳化系统能自发形成细小的乳剂粒子，依靠这些粒子的巨大比表面积，可大大提高水难溶性药物灯盏花素的溶出速度和程度。
另外，关于岩黄连生物碱，地椒挥发油，刺五加总苷等中药有效部位的SMEDDS制剂研究也已有相关报道。
3 中药复方SMEDDS研究进展
3．1 交泰丸交泰丸由黄连和肉桂两味药组成，其主要组分黄连总生物碱和肉桂油均为溶解性较低的物质。口服给药时，难溶性药物吸收缓慢，生物利用度低。如果药物溶解不迅速或不能穿透上皮细胞膜，则可能在吸收部位停留时间不充分。在这种情况下，不仅生物利用度较低，而且个体差异较大。为解决交泰丸口服吸收差的问题，张倍恩等进行了交泰丸活性组分自微乳化体系的研究，得到交泰丸活性组分自微乳化最佳处方为OP一(1,2一丙二醇)一肉桂油一黄连生物碱=4：8：3：6，并对该体系进行了质量评价。研究表明制备的SMEDDS体系提高了黄连总生物碱和肉桂油在稀释介质中的溶解度，且能在较短的时间微乳化，使处方药物在体内能快速分布，增加了药物表面积并维持其在肠道中的溶解状态，有利于提高药物吸收的速度和程度。为自微乳化体系在中药复方的应用提供了参考依据。
3．2连香方连香方由黄连总生物碱与丁香挥发油组成，具有清热消炎、理气止痛作用，用于治慢性胃炎、肠炎、胃十二指肠溃疡及腹痛，收效明显，获国家发明专利。但方中黄连总生物碱或盐酸小檗碱在水中及许多油中的溶解度都不大，口服给药吸收差，因此有必要采用新的技术提高其口服生物利用度。卢文彪等进行了连香方自微乳化给药系统制备与评价研究，得到最佳处方为黄连总生物碱一丁香油一Cremophor RH60一(1，2一丙二醇)=40：20：60：20(w／w)。研究表明，将连香方制备成SMEDDS制剂后，其中药物稳定性得到了明显改善，且连香方SMEDDS$11剂较其乳状液制剂在小鼠体内的吸收速度和程度均有较大提高。因此可以得出结论，自微乳化释药系统是提高中药复方中水难溶性活性组分生物利用度的有效途径之一。
4小 结
综上所述，SMEDDS新型给药方式在中药研究中也已经得到了普遍的关注和应用，目前已经取得了一定的研究成果。但总体看来，目前进行的大部分研究还是以中药中的某一单一成分或某一有效部位作为研究对象，真正意义上的中药复方SMEDDS研究开展的还很少，仍处于初步探索阶段。如果想要将SMEDDS充分运用于改善中药复方生物利用度的研究中，还有待于中药复方物质基础研究的进一步发展，以及有效物质的提取与精制技术的进一步发展。
1 中药单体成份SMEDDS研究进展
1．1 葛根素葛根素(Puerarin)为豆科葛属植物野葛及甘葛藤根的主要有效成分，对于降低血压和心肌耗氧量、抗心律失常和限制心肌梗死范围等疾病具有较好疗效。但葛根素在体内存在消除快和不易蓄积的特点，其在水、油中溶解度均低，口服吸收程度较差，生物利用度小。于爱华等研制了葛根素固体自微乳制剂，并对其溶出度进行了研究。优选出葛根素S—SMEDDS处方为：葛根素一吐温80一甘油一油酸乙酯．水一微粉硅胶一甘露醇的重量比为1．7：16．6：16．6：1．3：4．0：39．9：19．9，遇水分散成微乳后平均粒径为30 nm；溶出度结果显示10 min时葛根素固体SMEDDS的溶出度为94．29％。从而得出结论，所制备的葛根素S—SMEDDS稳定性好，溶出迅速。
1．2姜黄素姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分，其具有抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多种药理作用，是有效的抗致突变剂，也是抗促癌剂。但由于其水溶性差，且在肠道吸收过程中发生生物转化，因此口服生物利用度很低旧。崔晶钟研制了姜黄素S—SMEDDS，筛选出最佳处方为：0P乳化剂／ EL一40(1：1，W/W)一PEG400一油酸乙酯=57．5：30：12．5。所制得的姜黄素S-SMEDDS自微乳化成微乳后，平均粒径为25．8 Hill，Zeta电位(一2．15+0．20)mV。其通过大鼠在体肠吸收试验比较了姜黄素固体SMEDDS及姜黄素胶束溶液的吸收动力学，结果表明姜黄素的吸收机制为被动扩散，二者的Ka差异有统计学意义fP<0．O1)，姜黄素固体SMEDDS的吸收速率大于姜黄素胶束溶液。
1．3人参皂苷Rh2人参皂苷Rh2(ginsenoside Rh2)属原人参二醇组皂苷，药理学研究证明其具有抑制癌细胞繁殖与生长的作用，并且毒性甚低。但该化合物水溶性较差，以及受NP一糖蛋白外排和肠道菌群代谢作用，导致其口服生物利用度较低。有文献报道人参皂苷Rh2在犬体内的生物利用度为17．6％(雄性)和24．8％(雌性)”I。孙考祥等[81研制了人参皂苷 Rh2自微乳释药系统，并对其进行了溶出度和大鼠小肠吸收的评价。其在研究中筛选出了两组优良的SMEDDS处方，分别为LabrafilM l 944CS—Tween80一Transcutale=30：40：30；Ethy一101eate—Tween80一TanscutalP=30：45：25。实验结果显示，所制备的人参皂苷Rh2一SMEDDS可有效增加人参皂苷Rh2的溶解度，明显改善体外溶出度，同时显著增加大鼠小肠吸收。
另外，关于紫杉醇，槲皮素，川陈皮素，齐墩果酸，大蒜素，冬凌草甲素，葫芦素B，依托泊苷，QH917等成分的自微乳释药系统研究目前也已有相关报道。
2中药有效部位SMEDDS研究进展
2．1 水飞蓟素 水飞蓟素fsilymarin)是从菊科植物水飞蓟中提取的黄酮类有效成分，包括水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟宁(silydian—in)、水飞蓟亭(silychristin)和异水飞蓟宾(istrosilybin)等，其中最主要的活性成分是水飞蓟宾，具保肝作用，临床上主要用于治疗慢性肝炎。近年药理作用研究表明，水飞蓟素具有抗自由基活性、抗脂质过氧化、抗脂氧酶、谷胱甘肽(GsH)排空、抗肿瘤和降血脂等作用。因难溶于水(水中溶解度仅为0．049·L一一)，口服生物利用度低。为了改善水飞蓟素的生物利用度，近年来已有很多学者开展了水飞蓟素SMEDDS制剂的相关研究。刘琳婕研制了水飞蓟素SMEDDS，所制备的水飞蓟素SMEDDS的体外溶出和体内吸收均得到了明显的改善。由此可知，SMEDDS释药系统在提高水飞蓟素的吸收方面具有明显优势。
2．2川芎油 川芎油(volatile oil from rhizome of ligusticum Chuanxion9，VORLCX)具有平滑肌解痉作用，可抑制子宫、胃肠道及血管平滑肌收缩，同时还具有镇静、镇痛、抗惊厥和明显的解热作用等。目前临床上并无VORLCX的制剂，而 VORLCX为具有特殊气味的油状物，不方便直接使用。为将 VORLCX开发成临床上能使用的制剂，从而发挥其效用，蔡勤等进行了川芎油SMEDDS处方研究。其在处方中直接将川芎油作为油相，然后通过溶解度实验、正交筛选和三相图的绘制，来筛选最佳表面活性剂和助表面活性剂以及其最佳配比，得出最佳处方为川芎油：s1：c1=10：9：1。
2．3莪术油莪术油(zedoary turmeric oil，ZTO)是从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中提取的挥发油，其主要活性成分有莪术醇curcumol）、异莪术烯醇(isocurcumenoll、莪术二酮(curdione)、莪术酮eurzerenone)、榄香烯elemene)、吉玛酮(ger— macrone)等。据文献报道，莪术油具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强免疫功能和抑制血栓形成的作用，目前已有莪术油软膏、抗病毒莪术油葡萄糖注射液等制剂在临床上应用。但由于莪术油具有微溶于水，容易挥发，生物利用度差，味苦、不易于口服的缺点，限制了其口服应用。丁沐淦等进行了莪术油 SMEDDS的处方设计及评价研究，得到最佳处方为莪术油一吐温80一油酸乙酯一PEG400(2．5：3：5：2 。溶出度实验结果显示，所制备的莪术油SMEDDS在人工胃液中的溶出度在17min内已超过95％，远高于对照组的莪术油油溶液胶囊，从而表明制备SMEDDS能明显改善莪术油在胃肠道的溶出情况。
2．4灯盏花素灯盏花素系菊科植物短葶飞蓬Erigeron bre— viscapus fVant．)Hand一2Mazz．中灯盏花甲素和灯盏花乙素的混合物，主要成分为灯盏花乙素，临床主要用于治疗缺血性脑血管疾病。陈鹰等进行了灯盏花素SMEDDS的处方设计及评价研究，得到最佳处方为Maisine 3521、Cremop hor RH40、PEG400、TEA按25：40：7，溶出度实验结果显示，灯盏花素自微乳化释药系统在1 h达到97．8％，约是灯盏花素原料药(12．2％)的8倍，是灯盏花素片剂(19．5％)的5．1倍。表明白微乳化系统能自发形成细小的乳剂粒子，依靠这些粒子的巨大比表面积，可大大提高水难溶性药物灯盏花素的溶出速度和程度。
另外，关于岩黄连生物碱，地椒挥发油，刺五加总苷等中药有效部位的SMEDDS制剂研究也已有相关报道。
3 中药复方SMEDDS研究进展
3．1 交泰丸交泰丸由黄连和肉桂两味药组成，其主要组分黄连总生物碱和肉桂油均为溶解性较低的物质。口服给药时，难溶性药物吸收缓慢，生物利用度低。如果药物溶解不迅速或不能穿透上皮细胞膜，则可能在吸收部位停留时间不充分。在这种情况下，不仅生物利用度较低，而且个体差异较大。为解决交泰丸口服吸收差的问题，张倍恩等进行了交泰丸活性组分自微乳化体系的研究，得到交泰丸活性组分自微乳化最佳处方为OP一(1,2一丙二醇)一肉桂油一黄连生物碱=4：8：3：6，并对该体系进行了质量评价。研究表明制备的SMEDDS体系提高了黄连总生物碱和肉桂油在稀释介质中的溶解度，且能在较短的时间微乳化，使处方药物在体内能快速分布，增加了药物表面积并维持其在肠道中的溶解状态，有利于提高药物吸收的速度和程度。为自微乳化体系在中药复方的应用提供了参考依据。
3．2连香方连香方由黄连总生物碱与丁香挥发油组成，具有清热消炎、理气止痛作用，用于治慢性胃炎、肠炎、胃十二指肠溃疡及腹痛，收效明显，获国家发明专利。但方中黄连总生物碱或盐酸小檗碱在水中及许多油中的溶解度都不大，口服给药吸收差，因此有必要采用新的技术提高其口服生物利用度。卢文彪等进行了连香方自微乳化给药系统制备与评价研究，得到最佳处方为黄连总生物碱一丁香油一Cremophor RH60一(1，2一丙二醇)=40：20：60：20(w／w)。研究表明，将连香方制备成SMEDDS制剂后，其中药物稳定性得到了明显改善，且连香方SMEDDS$11剂较其乳状液制剂在小鼠体内的吸收速度和程度均有较大提高。因此可以得出结论，自微乳化释药系统是提高中药复方中水难溶性活性组分生物利用度的有效途径之一。
4小 结
综上所述，SMEDDS新型给药方式在中药研究中也已经得到了普遍的关注和应用，目前已经取得了一定的研究成果。但总体看来，目前进行的大部分研究还是以中药中的某一单一成分或某一有效部位作为研究对象，真正意义上的中药复方SMEDDS研究开展的还很少，仍处于初步探索阶段。如果想要将SMEDDS充分运用于改善中药复方生物利用度的研究中，还有待于中药复方物质基础研究的进一步发展，以及有效物质的提取与精制技术的进一步发展。
(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)
