冬凌草甲素抗肿瘤分--X--药理机制研究进展

　　冬凌草为唇形科香茶菜属植物碎米亚Rabdosia rubescens(Hemsl．)Ham的干燥全草，具有清热解毒、消炎止痛、抗肿瘤之功效，用于治疗咽喉肿痛、扁桃体炎，对食管癌、肝癌、肺癌等多种癌症患者有缓解症状并延长生存时间的作用。冬凌草甲索(Oridonin，Ori)是从冬凌草中提取出来的一种二萜类化合物，占冬凌草有效成分的90％以上．是抗肿瘤的主要活性成分。体外药效学研究显示，冬凌草甲素对多种人癌细胞株的生长有明显的抑制作用。本文就冬凌草甲素的抗肿瘤分子药理机制研究进展作一综述。

　　1诱导肿瘤细胞凋亡　细胞有增殖、分化和凋亡3种特性．在正常情况下。三者相互协调，保持平衡，在细胞衰老与更新、保持细胞数目的相对恒定中起着重要作用。目前认为，细胞凋亡可能是细胞衰老的真正原因。如果细胞凋亡受抑，打破了正常组织中增殖与凋亡的平衡调节，结果细胞死亡率下降，此时如果机体不能重新恢复这种平衡．则细胞数目不断增加，即表现出生长优势，这是肿瘤形成的一个重要基础。由于细胞凋亡失衡是肿瘤形成及发展的重要原因，那么诱导肿瘤细胞凋亡无疑是治疗肿瘤的一条有效途径。张俊峰等研究报道，冬凌草甲索可显著抑制人肝癌BEL-7402细胞的生长，诱导细胞发生凋亡，并呈现出明显的量-效与时-效关系。张春玲等研究结果表明，冬凌草甲素能显著诱导Hel．a细胞发生凋亡，其作用呈明显的量效关系和时间依赖性；CBspase家族抑制剂，caspase一1和easpase-3抑制剂能抑制冬凌草甲素诱导HeLa细胞的凋亡。该课题组另一研究显示冬凌草甲素通过改变Bax／Bd—xL表达激活诱导人黑色素瘤A375一S2细胞凋亡。刘艳秋等研究报道，冬凌草甲素通过活化ERK激酶，改变其下游Bax／Bd—XL的表达比率。从而促进l2937细胞发生凋亡。该课题组另一研究结果显示冬凌草甲素还可特异地增强巨噬细胞对凋亡的U937细胞的吞噬作用。其吞噬机制是通过诱导巨噬细胞TNF-a和1L-lp的释放。

　　2阻滞肿瘤细胞增殖周期　细胞周期调控机制紊乱是细胞增生失控从而导致癌变的重要原因。细胞周期是指亲代细胞分裂结束到子细胞分裂结束之间的间隔时期。一个典型的细胞周期有4个期，即G1—S—Q—M构成。朱国臣等研究报道，冬凌草甲素抑制鼻咽癌细胞株CNE一2细胞生长，引起细胞死亡，G2／M期比例增多，其作用机制可能与改变细胞周期有关，且具有浓度依赖性。辛庆锋等实验结果表明冬凌草甲素能显著抑制人胃腺癌BC,C-823细胞的生长，并呈浓度一时间依赖性。提示冬凌草甲素对BC．C-823细胞的生长抑制和诱导凋亡作用可能与c2／M细胞周期阻滞有关，诱导凋亡可能通过线粒体和(或)内质网途径起作用。吴婕等研究报道，冬凌草甲索在体外显著抑制细胞的增殖，引起细胞C2／M期阻滞；在体内显著抑制肿瘤组织的生长。

　　3降低端粒酶　活性端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白多聚酶，可利用其RNA为模板合成端粒，从而弥补复制过程中造成的端粒缩短，使细胞寿命延长甚至永生化。端粒酶与肿瘤之间存在高度相关性：端粒酶在正常体细胞为阴性，而在绝大多数肿瘤细胞呈阳性表达，是恶性肿瘤细胞无限增殖的重要分子基础，使之成为肿瘤治疗学的一个热点。李瑞芳等研究报道，冬凌草甲素作用于人白血病K562细胞后，hTERT和C—mye蛋白的表达降低，G0／Gl期或G2／M期细胞增多，s期细胞减少。提示冬凌草甲素可下调K562细胞的端粒酶活性，其机制可能与阻滞细胞周期及抑制hTERT和C—mye蛋白的表达有关。张俊峰等研究报道，冬凌草甲素诱导人肝癌BEL一7402细胞凋亡过程中Bc1-2蛋白表达降低和Bax蛋白表达上调。同时端粒酶hTERTmRNA的表达水平及端粒酶活性均明显降低。

　　4抗突变作用　冬凌草甲索抗突变作用机制可能有下列因素：细胞外作用，冬凌草甲素在细胞外阻断或灭活了诱变剂的诱变活性；细胞内作用，冬凌草甲素通过某种作用机制阻断了诱变剂对靶分子的作用。杨胜利采用Ames实验和小鼠骨髓嗜多染红细胞(ICE)微核实验，检测了冬凌草甲素的抗突变作用。实验结果显示，冬凌草甲索对3种诱变剂诱导的所试4个鼠伤寒沙门菌株回复突变均有不同程度的抑制作用，尤其对TA98和TAl00作用更加明显，且呈现剂量一效应关系。冬凌草甲素在机体整体水平上同样很明显地抑制了由肿瘤凝结剂原(cancer Proc0—agulant，CP)诱导的哺乳动物细胞遗传学损伤，但单一的冬凌草甲索对鼠伤寒沙门菌株回变菌落数及对小鼠骨髓PCE微核发生率均无明显的影响。说明冬凌草甲素本身对正常细胞不产生任何生物学效应。

　　5增强其他抗肿瘤药物的疗效　冬凌草甲素与某些化疗药物的联合应用具有相互协调、互相促进的作用，既能增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力，又能减少药物对正常细胞的损伤。张松等以浓度0．75g／l的刺五加皂苷与不同浓度的冬凌草甲索作甩于体外培养的Eta一109细胞，mT法检测细胞生长抑制率，观察细胞生长状态的变化，应用流式细胞仪检测细胞周期分布及凋亡率。结果显示两药联用时可明显的抑制Eca-109细胞的生长：流式细胞仪各实验组s期细胞百分率明显升高，G0期和G1期细胞百分比明显下降，细胞被阻滞于s期，细胞凋亡率升高。

　　6结语 

　　冬凌草甲素因细胞毒性明显，毒副作用较小而倍受关注。通过体内外试验，从分子生物学水平揭示抗肿瘤药物的分子药理机制是现代抗肿瘤药物研究的必要途径；另外，由于冬凌草甲素水溶性差。应用受到限制。因此，对冬凌草甲素结构进行修饰改造，改善其水溶性和活性，将其开发成为新的抗肿瘤药物是其研究的重要方向。

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)