丹参酮ⅡA在肿瘤领域的实验研究进展

　　丹参为活血化瘀之要药，用于治疗各种血瘀证、瘾瘕积聚等。丹参酮II A(Tan II A)为中药丹参的提取物，近年研究表明，丹参酮ⅡA对多种肿瘤细胞具有细胞毒性作用，并可诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，其机制可能与抑制DNA合成、调节细胞周期、影响凋亡和原癌基因的表达等有关。丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用目前在白血病、肝癌、胃癌等临床治疗中已有应用，且表现出较好的疗效，现将丹参酮ⅡA在肿瘤领域的实验研究进展综述如下。

　　1丹参酮lI A对不同肿瘤细胞的作用

　　研究表明，TanⅡA对多种肿瘤细胞有抑制增殖、促进凋亡、诱导分化的作用。如人乳腺癌细胞(MDA-MB一231)、NCI-H460月癌细胞株、肝癌细胞、人胃腺癌细]]包SGC-7901H、人胶质瘤细胞株和大鼠胶质瘤细胞株、人卵巢癌A27813细胞等。石松林等研究证明对人骨肉瘤细胞的终末分化有明显的诱导作用。

　　2参酮ⅡA抗肿瘤作用机制

　　2.1抑制DNA合成 敬静等报道阴性乳腺癌细胞(MDA-MS-231)后，Brdu掺入实验中标记细胞明显低于未处理细胞，Brdu掺A与细胞DNA合成及增殖呈正相关，表明TanIt A可通过制DN A合成而抑制细胞增殖。

　　2．2调节细胞周期正常细胞周期主要有G0、Gl、S、G2和M期组成。在细胞周期中，Gl末期向期是否顺利过渡意味着细胞是否由Gl期进As期，此时细胞内相关基因表达水平发生及时而又显著的变化，为下阶段DNA复制作好准备，因此这一转变对于推进癌细胞周期进程具有重要意义。邓惠、祝敏、陈坚等研究显示随着Tan II A药物浓度的增加和作用时间的延长，细胞周期dflG0／Gl期的比例逐渐增加，s期、G2期的比例逐渐减小。且陈坚霸、周晓丽发现Tan II A能阻滞G期SGC7901细胞向S移行，推测Tan ll A可以诱导胃癌细胞周期阻滞。

　　2．3上调凋亡相关基因细胞凋亡不同于坏死，坏死是一种被动的病理性死亡，而细胞凋亡则是一种主动过程，并涉及一系列基因的激活、表达以及调控作用，许多基因女flp53、ADPRTLl、CYPlAl等的表达水平对凋亡均有影响。

　　2．3．1上调ADPRTLl、CYPlAl基因表达ADPRTLl基因和CYPlAl基因的激活表达均能促进凋亡进展。敬静等通过流式细胞术和RT—PCR检测发现，TanⅡA处理人ER阴性乳腺癌细胞后，其凋亡指数增加，ADPRTLl、CYPlAImRNA表达增强(P<0．050

　　2．3．2上调p53基因p53基因与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、凋亡等重要生物学功能相关。已有实验表明p53可通过诱导WAFl／CIPl基因表达引起细胞GkS阻滞，若DNA不能得到及时修复，p53继续诱导凋亡相关基因bax表达增加，使抗凋亡基因Bcl一2与Bax的比率降低，最终导致细胞凋亡。陈坚ISl、景莉[91等研究结果均显示，随着丹参酮ⅡA作用浓度的增加，p53 mRNA表达水平显著加强。齐伟等究中丹参酮ⅡA在体外能够显著诱导HCCC一9810细胞凋亡，其机制可能为多种凋亡相关基因(p53、Bcl一2、Bax)参与了丹参酮ⅡA诱导的HCCC一9810细胞凋亡过程。

　　2．3．3通过p38 MAPK信号转导上调Fas、Caspase一3mRNA表达p38 MAPK信号通路是MAPKs蛋白激酶家族之一，细胞外多种应激原都可引起细胞内蛋白激酶的连锁反应，从而影响细胞的基因转录、蛋白合成和细胞表面受体表达等生物效应。最近研究表明p38 MAPK的活化是诸多抗癌药引起肿瘤细胞凋亡必需的，原因可能与细胞增殖分化状态及应激刺激的不同有关。王炎等用Tan II A作用于人肝癌细胞，阻断p38MAPK信号转导通路后。凋亡率和G(M：I期细胞比例明显降低(P<0．Ol)，Fas、Caspase一3 mRNA的表达明显下调(P<0．01)。提示丹参酮ⅡA治疗肝癌的机制可能为通过p38 MAPK信号转导上调Fas、Caspase一3 mRNA，阻滞肝癌细胞于GffGl期。

　　2．4抑制原癌基因(c—myc、Bcl一2)的表达c—myc属慢反应早期应答基因，其表达异常增加可干扰细胞增殖和凋亡的动态平衡，诱导细胞转化和肿瘤形成。有研究阳用相应浓度丹参酮ⅡA作用后，细胞中c—myc的RNA水平下降，c—myc蛋白表达受抑制，从而降低了U251、C6细胞恶性度。Bcl一2可抑制多种生理条件下的致凋因素诱导的凋亡，且Bcl一2高表达的瘤细胞对化疗药物耐药性增加。因此，降低或消除Bcl一2基因的过度表达，可解除Bcl—2对肿瘤细胞凋亡的抑制作用。胡海燕、景等分别证明了Tan II A使NCl—H460肺癌细胞和APL细胞的c—myc、Bcl一2表达下降。Tan ll A诱导HeLa细胞凋亡的机制在沈隽等的研究中提示即TanⅡA对Bax基因的mRNA表达无明显影响，但明显抑制Bcl-2基因的表达，从而使Bcl一2／bax比值下降。

　　2．5下调相关因子、蛋白、酶的表达

　　2．5．1下调血管内皮生长因子(VEGF)的表达分泌VEGF的生物特性是增加微血管的通透性和促进新生血管的生成：同时有利于肿瘤细胞脱落进入血循环或向临近组织扩散，为肿瘤的侵润、转移创造条件。肝细胞性肝癌是典型的高血管肿瘤。理论上，通过抑制vEGF对对抗肿瘤意义很大。符寒等f-31研究证明VEGF在0．5 ms／L丹参酮IIA处理组肝癌细胞中的高表达率仅为68．3％，明显低于未加药组的80％，这提示丹参酮IIA可能通过下调肝癌细胞VEGF的表达分泌，从而达到抑制肿瘤细胞增殖及诱导凋亡的作用。

　　2．5．2下调细胞分裂促进因子(EGF)的表达研究证明EGF与EGFR结合后，可以通过离子通道、信号转导及基因表达等机制促进肝癌细胞DNA合成、促进肝癌发生与发展。翟学敏等明TanⅡA在能明显下调人肝癌SMMC-7721细胞的EGF和EGFR的表达，并呈一定的浓度依赖性，从而发挥抗肿瘤的作用。

　　2．5．3抑制HIF-la蛋白表达HIF-la的表达，是肿瘤发生发展、血管生成、放化疗抵抗、恶性演进、侵袭与转移的关键环节之一。低氧情况下，HIF—la表达明显增加。宗绪山等研究发现Tan lI A可呈剂量依赖地抑制低氧下HIF—la的表达。

　　2．5．4下调COX一2 mRNA的表达  COX一2的激活是肿瘤发生的早期事件，且与肿瘤的分级有关，有促进肿瘤侵袭和转移的潜能，而抑制或阻断COX一2的表达，有助于抑制肿瘤生长。徐俊丽等发现O．5 ms／L丹参酮ⅡA处理肝癌细胞后COX一2表达明显下调，其催化产物前列腺素E2的释放水平亦明显下降，与对照组比较差异均有统计学意义fP<0．Ol)，说明可以抑制肝癌细胞COX一2的表达并降低其活性。

　　3逆转肿瘤多药耐药的作用

　　肿瘤细胞多耐药性的产生是导致化疗失败的主要原因。BCRP／ABCG2蛋白属ABC(ATP—bindingcassette)基因家族编码膜蛋白，通过细胞膜泵出众多抗癌药，使其抗癌活性降低。敬静等“研究发现，l00 m9／mL丹参酮ⅡA处理人ER阴性乳腺癌细胞72 h后，BCRP／ABCG2 mRNA表达降低，为对照组的0．44倍，提示丹参酮ⅡA通过下调BCRP／ABCG2基因表达可能具有逆转ER阴性乳腺癌细胞多耐药性的作用。

　　4结  语

　　丹参酮ⅡA作为中药丹参的提取物，目前的研究已证明它对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化及促进凋亡的作用。其抗肿瘤作用机制与抑制DNA合成、阻滞细胞周期、上调凋亡基因促进肿瘤细胞凋亡、对原癌基因表达起到抑制的影响以及抑制相关酶的表达等因素有关。基于现有的研究，笔者认为丹参酮ⅡA具有开发成临床应用的低毒高效抗肿瘤药物的前景，但目前研究多集中在丹参酮ⅡA直接抗肿瘤作用上。对其逆转多药耐药等能起到放化疗增效减毒作用的研究较少，且多以体外实验为主，难以真实反应丹参酮ⅡA在体内的作用。今后研究重点应争取把丹参酮ⅡA从体外实验转移到在体实验和临床实验，并开展丹参酮ⅡA与放化疗配合减毒增效的研究，进一步开发丹参酮ⅡA在肿瘤治疗中的价值，为人类克服肿瘤这一顽症作出贡献。

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