中药及复方的药效物质基础研究概况

　　活性物质，寻找方中药物的最佳剂量配比关系和精简中药复方等方面取得了一定的成效。如对真武汤的研究表明，附子与方中其它中药如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用，降低毒副作用。在对益气活血方的拆方的研究中发现，益气活血方及其拆方可显著防止或减轻球囊扩张大鼠颈总动脉所致的管腔狭窄，并且，以益气活血方组和黄芪组疗效较好，从而确定黄芪为方中主要药物。黄勇等研究说明了原方组方剂量配比关系的合理性。对半夏泻心汤的研究中我们可以看到辛开甘补药组与苦降药组的促胃动力作用强度强于原方，等等。拆方研究的结果能够客观地证明中药复方作用的有效性和合理性，初步阐明了中药复方中有效部位、组分或功能团的配伍机理，科学地简化了处方，阐释了中药复方对疾病的多靶点治疗作用。拆方研究虽在诸多方面取得了确切的成效，但是仍有一些不足，它打破了中药复方的整体性，与中医理论有一定的距离，且拆方研究的最终指标也未能与中药复方所治疾病的病机紧密结合。中药复方的物质基础研究必须是以保留中药复方传统的整体作用为前提，这就要求我们在拆方研究中必须以中医理论为主导思想，从整体出发，不断采用新技术和新方法，强调多学科、多方法的综合研究，如将数学模式指导拆方和根据中药配伍关系来进行拆方的方法有机地结合起来，将在体试验和离体试验相互结合，以及以复方一病为载体进行拆方研究和复方一证为载体进行拆方研究相结合等等，将有助于中药复方的药效物质基础的阐明和复方配伍普遍规律的揭示。

　　2中药有效部位研究

　　中药复方药效物质基础的研究上，有学者提出从药物(复方、药材)、有效部位和有效成分3个层次进行研究工作。由于中药复方的整体层次过于复杂，而单一成分又常失去中医药的特色，因此提取有效部位的研究显得尤为重要。所谓中药有效部位，是指从一味中药或复方中药中提取的一类或几类化学成分(如总黄酮、总生物碱等)的混合体，其含量达到总提取物的50％以上，而且这一类或几类已知化学成分被认为是有效成分。与原药材相比，它富集了有效物质。中医用药的主要方式是复方用药，将来源于不同原料药材的有效部位组成复方用于临床，提高了技术含量和疗效，减少了服用剂量，增加了质量控制水平。既体现了中药多成分、多靶点、多层次产生作用的特点，又保留了原方(汤剂)治疗上的优点，还可以改变中成药“粗、大、黑”的现状。有效部位研究是目前中药现代化研究中进展较快的发展方向之一，该研究工作已受到广大医药工作者的重视，并取得了相应的成果。如通过对黄芪复合剂有效部位化学成分的研究，从而阐明了其降血糖的作用机理。对灯心草的研究发现，灯心草95％乙醇提取物有确切的镇静和催眠作用，在乙醇的4个不同极性的部位中，乙酸乙酯部分镇静作用最为确切。随着分析化学技术与仪器的不断进步，中药复方化学成分的分析方法也日新月异。高效液相色谱(HPLC)、液相色谱和质谱(LC—MS)联用等技术已越来越多地运用到该领域，这些技术的长足发展和检测手段的逐步升级，为中药复方有效部位群的分析带来了新的契机。加快了该领域的研究步伐。如石钺利用HPLC及LC—MS／MS提供的色谱及离子碎片信息，对相同实验条件下提取的银翘散抗流感病毒有效部位及其组方各单味药的色谱指纹图谱流出组分进行对比分析，结果对银翘散抗流感病毒有效部位色谱指纹图谱中的30个共有色谱峰，在单味药中归属了其中的29个峰，基本实现了银翘散抗流感病毒有效部位与其单味药中各组分的归属分析。但目前在质量标准与药效毒理研究、有效部位群成分含量问题及有效部位群的含量测定等方面的研究力度还不够，在研究方法及质量监控方面还存在缺陷，再加上科学技术发展水平的限制，致使我们对有效部位群的认识不足。因此，目前我们对于中药复方有效部位群的研究及开发，无论在思路还是在技术与方法上都处于探索阶段，应积极加强“有效性”的筛选，重视其有效性和药效作用强弱的确定，重视有效部位安全有效与质量控制的关联性。

　　3中药指纹图谱的研究

　　复方是一个多组分复杂整体，其质量控制要以物质基础研究为前提，采用与之相适应的能提供丰富鉴别信息的检测方法进行评价，而现行的显微鉴别、理化鉴别和含量测定等方法尚不能全面评价其质量，但中药指纹图谱技术，可以通过现有的色谱与质谱等技术，引进信号叠加、滤波、数字减影(DSA)等信息处理的思路，运用人工智能(AI)等技术研究由不同产地、不同采集时间、但按照传统应用有效加工方法制备的药物(中药复方)的整体物质色谱图与质谱图，它能较为全面地反映中药复方中所含化学成分的种类与数量，得到能够标示中药特性的共有峰图谱，从而实现对中药整体物质基础进行控制，在实现中医临床药理整体性的同时，确保中药质量的稳定、可控，并为进一步讲清药物的有效成分和作用机制奠定基础。如利用高效液相色谱法建立复方丹参滴丸中丹参酚酸类成分和三七皂苷类成分的HPLC指纹图谱，组成复方丹参滴丸的多元HPLC指纹图谱，从而建立了复方丹参滴丸的质量稳定性评价方法。在对当归补血汤人血成分的研究中，首先从口服给药后的大鼠血清中找到了46个入血成分，然后鉴定出其中的10个原型成分和21个可能代谢组分。形象地讲，指纹图谱就像中药的身份证，该药材(或中药复方)的主要化学信息都能较全面的体现在指纹图谱上，它是目前控制中药真伪优劣，保证质量稳定的一项新技术。但是中药指纹图谱在实际应用中还面临许多问题，如在药材质量的稳定性和指纹图谱的技术问题方面尚未有一个统一的评价标准，另外在与药理作用和化学成分的相关性以及与实验条件的一致性方面也存在不足之处，我们只有进一步加强中药材种植、加工和质量标准的规范化；中药化学成分和中药药理研究的系统化和标准化；分析仪器的不断发展，以及技术上多学科的渗透；才能保证中药质量的稳定，进而保证中药指纹图谱库的建立。总之，中药指纹图谱的研究和建立，对于提高中药质量，剖析中药复方的物质基础和促进中药现代化具有重要意义。

　　4中药血清药理和血清药物化学

　　血清药理学是近十多年来才逐渐兴起的一门实验方法学，是一种研究中药药效较为科学的方法。1984年日本学者首次提出给动物灌服中药粗制剂一定时间后，取其血清进行体外实验的新的药理学方法，1988年由田代真一命名为“中药血清药理学”。它是指将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液，分离血清，用此含有药物成分的血清进行体外实验的一种实验方法。目前中药血清药理学已经应用到越来越多的研究领域中，而且取得了一些进展，如对阳和汤的研究中，可以观察到阳和汤血清对MCF-7细胞有抑制增殖、促进分化及诱导凋亡作用，从而产生抗肿瘤作用。冯方俊等运用血清药理学方法、流式细胞仪技术等，观察到寿尔胶囊含药血清可以保护培养的海马神经元，具有抗凋亡作用。可见，血清药理学方法的最大优点是能模拟药物的体内过程，用体外实验体系再现药物的体内作用，可以防止中药粗制剂本身理化性质将活性组织细胞膜固定在特定载体表面，制备成细胞膜固定相(CMSP)，再用液相色谱的方法研究药物与受体之间的相互作用，将药物在体内的作用过程在体外进行动态模拟。中药复方是一个复杂体系，发挥CMSP具有色谱分离和活性筛选双重功能的优势，即可简捷快速分离出中药复杂体系中有效成分。本筛选方法具有操作简便、稳定可靠、高效灵敏的优点，其筛选系统为药物研究的高通量筛选提供细胞膜筛选平台。我们已将CMC方法用于药用植物和中药物质基础的研究，筛选和发现天然药物中的有效部位和有效成分。如用不同组织的CMC模型筛选了丹参、川芎、当归、白芷、蛇床子、人参、淫羊藿、红毛七、太白花等中的活性成分，这对中药复方物质基础及作用机理的研究和新药筛选具有重要参考价值。但CMC法用的是自然生物膜(组织细胞)，膜受体的密度较小，柱效较低，色谱柱寿命通常比较短，自然生物膜存在有多种活性蛋白，药物可能与多种受体或通道蛋白结合，容量因子反映药物与细胞膜上多种受体的协同结合效应，因此CMC法研究常受非特异结合的因素的干扰，尚不能完全模拟体内复杂环境以及机体内其它系统对药物发挥药效作用的影响。．同时，固定相的制备、色谱柱流动相、缓冲溶液的组成、PH、柱温、柱压、流速等要求较苛刻，对流动相难以进行灵活地调整。通过对细胞膜固定相制备方法的改进和CMC技术的进一步系统化和规范化将有助于问题的解决。

　　6脑脊液药理学

　　脑脊液药理学，是一种新兴的主要评价作用于中枢神经系统药物的药理实验方法学。以含药脑脊液代替含药血清观察药物作用，能避免血清中复杂成分的干扰，体现有效成分的药理作用，增加有效成分研究的针对性，已越来越多地被应用于中药复方的研究。张启春等通过观察当归芍药散精简方含药脑脊液对不同因素所致的PC12细胞损伤模型的保护作用，来探讨当归芍药散精简方防治痴呆的作用机理。梅建勋等人利用体外细胞培养的方法，以3种不同浓度观察血清、中药血清、脑脊液、中药脑脊液对于星形胶质细胞和神经元的影响，结果发现利用脑脊液进行中药对中枢神经系统的药效观察明显优于血清。但作为新方法，在诸如实验动物的选择，病理模型的复制，给药方案的确定及含药脑脊液的收集和处理等实验条件方面尚不成熟，还需要进一步完善。

　　综上所述，对中药复方的药效物质基础及作用机理的研究如果只遵循还原论思路和药物化学、西药药理的原理是不行的，“要有成分论，而不惟成分论”，在从事中药复方的物质基础研究时应遵循如下基本原则：以中医药基本理论为指导，以临床疗效为中心，遵循整体性原则，对中药复方研究不宜过分强调一种模式，应当鼓励各种探索，最大限度地综合运用现代相关技术去揭示中药复方的作用原理与配伍内涵。

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