中药生殖胚胎毒性的回顾和展望

　　近年来，有关中药的不良反应和毒性报道有增加态势，客观上助长了人们对中药安全性的怀疑，给中医药的发展带来了负面影响。生殖胚胎毒性作为中药毒副作用的重要方面之一，正日益受到重视，开展中药生殖胚胎毒性研究具有重大的理论和现实意义。

1历史回顾

        具有胚胎毒性的中药在古代医籍中主要是指“妊娠禁忌药”，是中药药性理论的重要内容之一。古代医家在长期的医疗实践中，观察到某些药物具有损害胎元以致胎动不安、滑胎、堕胎等副作用，将其列为妊娠禁忌药。早在《神农本草经》就有堕胎药的记载，之后历代医家又有增补。通过对《妇人大全良方》、《指南总论》、《胎产救急方》、《本草纲目》和《炮炙大法》等书进行比较综合，大致可以将妊娠禁忌药归纳成2大类：第一，具有毒性的药物，服用后可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎；第二，不具有毒性、但药性猛烈或药性下行滑利而易损胎元的药物。

        另外，从古医籍中尚可查阅到一些有关“胎毒”的论述，但其所指与妊娠禁忌和目前所论之胚胎毒性有所不同，是“指婴儿发生的一些感染性疾病，如疮、疖、痘、疹等，古人认为是胎儿从母体中遗留的热毒所致，故名”。如《幼幼集成》：“成胎之后，其母之关系尤紧。凡思虑火起于心，恚怒火生于肝……胎毒之发，如虫疥沉丹，湿疮痈疖结核，重舌木舌，鹅口口疮，与夫胎热胎寒，胎搐胎黄之类是也”。实际为现代所说的新生儿传染病或新生儿感染性疾病，并非本文所论之生殖胚胎毒性。

　　总体来说，从《神农本草经》的6种，到新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》(第七版)的101种，人们对妊娠禁忌药的了解不断深入。虽然有年代先后、区域性及临床医家各自用药经验的不同，但收载的禁忌药却有很多共通之处。主要表现在药物的功能类别相似和记载的妊娠禁忌药物相同。

2中药生殖胚胎毒性研究的必要性

　　2．1妊娠用药现况尽管几乎所有妊娠的妇女都担心药物会对胎儿生长发育有影响，但事实上依然有众多妇女在妊娠期间服用各种药物，依据WHO对不同国家和地区妊娠期用药状况调查资料目，约有86％的孕妇在妊娠期接受过药物治疗，每位孕妇平均接受2．9种处方药物，上述资料还不包括非处方药物的使用。

        科学的进步使人们认识到，胎盘已不再是保护胎儿的屏障，除了少数药物，绝大多数药物能够通过胎盘进入胎儿体内，而胚胎对有毒物质较为敏感，易发生胚胎毒性作用(em— brvotoxicity)。有毒物质引起的胚胎毒性效应常常造成不可逆的损害，伴随机体终生存在，并影响到以后生命各个阶段的生长发育和生理。当外源化学物对生殖过程的损害作用表现为性淡漠、性无能或各种形式的性功能减退时即称为生殖毒性。2．2妊娠中药用药情况对于中药来说，由于历史条件限制，即便是许多常用中药，也没有如上市西药一样，经过严格的生殖胚胎毒性安全性测试与危险评估。对短期能够发现的急性毒性了解较多，而对远期可能会对器官组织产生的隐匿毒性或损伤的潜在可能性的毒性了解较少。长而久之，以致于人们逐渐形成中药“安全无毒”的观念，致使妊娠期应用中医中药的情况在我国比较普遍。

　　由于妊娠期用药不仅要考虑对母亲的治疗效果，还必须考虑药物对胎儿或新生儿生长发育的影响，所以保障妊娠期中药用药安全，对中药尤其是中药复方进行合理有效的生殖毒性试验是亟需研究的课题。

3    中药生殖胚胎毒性研究现况

　　3．1旱期研究情况随着生殖毒理学的发展，研究者逐渐发现西药中有很多药物具有致畸致毒性作用，自20世纪60年代有妊娠期妇女服“反应停”致海豹肢体畸形事件发生后，药物致畸作用开始受到医学界广泛关注。关于中药胚胎毒性的研究，在20世纪五六十年代，除了文献整理以外，实验室研究的重点在于妊娠禁忌药是否存在，且大多局限于流产、堕胎等中断妊娠效果㈣。3．2现阶段研究状况现阶段关于中药生殖毒性的研究，基本是集中于对单味中药或单味中药的某一成分的生殖胚胎毒性作用研究。

        如李泽琳观察从青蒿中提取出的青蒿素及其衍生物的胚胎毒性，试验分为不同阶段给药：妊娠早期，受孕1—6 d给药，骨骼发育迟缓；器官发生期，妊娠6-15 d给药，有明显的胚胎毒性作用；胡怡秀等研究发现槟榔有可能降低雄性小鼠生育力，致精子畸形，从而导致受孕率下降，并影响子代鼠的发育；黄俊明等对绞股蓝皂甙的胚胎毒性进行研究，结果剂量为100 mg／kg体重组及更高剂量组引起怀孕母鼠部分胚胎死亡，中晚期以死胎为主，并出现畸形，且有明显的剂量效应关系；毛小平等研究芦荟也可显著降低雌性小鼠的妊娠率，升高畸胎率及卵巢重量；吴佩君等发现一定剂量的天花粉蛋白对正常胎鼠有明显的致畸作用，胎鼠出现露脑、短肢、短尾等现象；chas等发表了一篇关于人参皂甙Rb。，在大鼠胚胎培养模型中观察到有致畸作用的报告。另外有文献报道常用中药如杜仲、山慈菇、雄黄、半夏、红花、大黄、狼毒、大戟、熟地黄、九节菖蒲、羌活、茵陈蒿、川桂皮、牡丹皮、苦参、连翘、桔梗等具有一定生殖毒理。此外，狼毒、大戟、牛膝、大黄、合欢皮、土槿皮、槟榔、菖蒲等中药均可见其所含成分具胚胎毒性。

        虽然上述文献均是动物实验资料，从这些资料外推到人还是一个十分复杂的问题。但是对动物有致畸与胚胎毒性的物质，也有可能是人类的潜在致畸物或胚胎毒性物。3．3存在的问题这些研究都是中药或其单一成分的生殖毒理研究，并不符合中医长期运用中药的实际情况。从化学角度看，任何一味中药都含有多种成分，中药的毒性是其使用条件下所含多种成分综合作用的结果，其中各成分之间存在相互协同又相互制约的关系，单一成分是难以表现中药的整体药性作用的。然而目前探究中药复方制剂的生殖毒性，尚未见诸报道。

　　由于中药有其自身特点，内含多种已知和未知成分，其疗效和毒性可能为不同化学成分所引起。目前国内外所涉及的药物生殖毒性与遗传毒性评价方法或程序比较多，但基本上是化学药物上市前所进行的生殖及遗传安全性评价程序。可以说至今尚没有依据中医药自身特点而设计的生殖及遗传毒性安全性评价体系，因而使中药的安全性研究的真实性和科学性受到影响。

4未来研究的方向与重点

　　4．1    总体思路首先由于中药方剂是临床用药的主体，所以应将中药复方作为一个有机的整体进行研究。通过中医组方原则和基础理论的阐述，对整个复方进行系统研究，而不能仅仅局限于其中的某一个单味中药。其次在探讨复方生殖胚胎毒性的物质基础时，应该采取物质分离与活性分离同步进行的原则，尽可能采用多种活性筛选指标进行评估，以尽快追踪分离得到目标成分。同时，应该采取活性跟踪分离的方法，所要研究的对象仅仅是那些含有活性的天然产物，避免走过去单单．研究化学成分的老路子。4．2研究要与现代科学技术结合    由于不断引入新的科学技术，胚胎毒性研究已经由传统的整体动物实验、体外实验发展到细胞和分子水平。借助现代高科技手段尤其是细胞生物学和分子生物学理论和技术，中药胚胎毒性研究有望得到新的发展和突破。

　　如流式细胞技术，可对单个细胞或其他生物微粒进行快速定量分析与分选。通过基因芯片技术，将中药和基因有效地结合起来，可以为中药的研究提供一个新的平台。如通过对遗传性标记的分析进行中药材鉴定及基因表达谱的比较研究。干细胞研究是目前国内外生命科学研究的热点和前沿课题，利用胚胎干细胞建立发育毒物体外预测模型，可评价药物的潜在胚胎毒性和致畸性。由于用胚胎细胞进行毒理学研究可以克服传统的体内和体外细胞毒性实验的不足，又可避免种属差异，可以解决实验动物结果向人外推的最大难题，因此将干细胞引入中药胚胎毒理学的研究，必将成为该领域重要的研究工具。此外，荧光原位杂交技术、慧星试验、小鼠骨髓细胞微核分析试验、果蝇伴性隐性致死试验等常用检测方法也可应用于中药胚胎毒性的相关研究中。

5结语和展望

        涵盖了妊娠禁忌内容的中药生殖胚胎毒性是中药药性理论的重要组成部分，其研究已不只是计划生育、保护母婴问题，还是涉及优生优育，直接关系国家民族未来的重大课题。建立准确、高效的中药生殖毒性评价体系，搭建强有力的技术平台，不仅有助于提高中药治疗水平及应用范围，有助于开发自主知识产权的中药新药，同时对弘扬和发展中医药事业，从而更好地为人类健康服务，有着重大的现实与深远的历史意义。

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