大黄素药理研究进展

　　大黄性苦寒，归大肠、肝、胆、脾、胃经，具有泻下通便、清热解毒、清利湿热、活血化瘀等功能，对阳明腑实证、肝胆湿热证和脾胃湿热证均有治疗作用。大黄素(Emodin)是蒽醌类物质，是大黄的活性成分之一。目前研究表明，大黄素对循环、消化、神经及肿瘤等多系统疾病均有较好疗效。本文回顾了2004～2008年MEDLINE收录的有关大黄素的药理研究文献，对大黄素的药理研究进展进行系统总结。

l循环系统

　　1．1缺血性疾病：大黄具有活血化瘀的功能，研究表明大黄素较强的抗氧化和抗炎能力，  可能与大黄素对缺血再灌注损伤组织的保护机制有关。Du Y等研究显示，大黄素能提高大鼠缺血再灌注损伤心肌线粒体抗氧化成分和ATP产量，起到保护缺血再灌注心肌的作用。Lu JS等研究显示，大黄素通过抑制炎症级联反应，增加脑组织保护因子如TGF，减少大鼠脑缺血面积，对大鼠脑缺血损伤起到保护作用。大黄素具有抗心肌细胞凋亡的作用，Wu Y等研究表明大黄素剂量依赖性减少左冠状动脉结扎大鼠的心肌梗塞面积，抑制心肌梗死区域TNF-alpha的表达和NF-kappaB活化，通过抑制caspase-3活化抑制心肌细胞的凋亡。C~rdenas C等认为，芦荟大黄素能抑制内皮细胞的增殖及促进尿激酶分泌的作用。Wang WM等研究表明，大黄素在内皮完整和不完整的情况下均能减轻由苯肾上腺素和氯化钾导致的主动脉弓收缩，这种舒张作用可被一氧化氮合酶抑制剂L-NAME and鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ阻断。大黄素浓度依赖性血管舒张可能与通过激活血管内皮的NO-CGMP通路有关。Zhang D等研究显示Emodin-8-O-beta-D-glucoside能通过血脑屏障，减少大脑缺血再灌注大鼠神经缺失积分和脑梗死面积，剂量依赖性增加脑组织SOD活性和减轻脑组织MDA，能抑制由谷氨酸盐造成的神经细胞损伤。1．2动脉粥样硬化：Zhou M等研究表明，大黄素能减少斑块的脂质中心面积和胶原中脂质比例，抑制GM-CSF(粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子)和基质金属蛋白酶9的表达，表明大黄素通过抗炎机制稳定ApoE-knockout小鼠主动脉根部易脱落的粥样斑块。Hei zQ等研究显示，大黄素通过抗氧化和调控神经鞘磷脂途径抑制饮食诱导的兔动脉粥样硬化。1-3离子通道：研究表明，大黄素对钾离子通道有调控作用。 Li SY等研究显示，大黄素(1～30 gmol／L)浓度依赖性地阻断延迟整流性钾通道，加快电流失活，其阻断作用不需要钾通道的开放。30~tmol／L大黄素可抑制快速激活型钾电流。5~tmol／L大黄素对钾通道的激活动力学及失活动力学没有影响，但30 gmol／L大黄素使其激活动力学曲线明显右移，斜率常数由(13．O±0．6)mV上升至(19．6±2．5)mV，同时也使失活动力学曲线明显右移。大黄素可阻断延迟整流型钾通道及快速激活型钾通道，其阻断作用不是开放阻断。表明大黄素具有潜在的抗心律失常作用。   

2消化系统

　　2．1肝脏疾病：大黄具有清利肝胆湿热的作用，现代研究表明大黄素对肝脏具有保护作用。Dang ss等研究显示，大黄素和黄芪甲苷联合应用对于减少慢性肝损害大鼠血清中 ALT和恢复ALB显示增效作用。大黄素和黄芪甲苷能通过提高抗氧化酶活性和减少脂质过氧化改善四氯化碳诱导大鼠肝损害。大黄素““还能够抑制HSC-T6(大鼠肝星状细胞系) TGFbetal和TIMP．1(金属蛋白酶一1)的表达，具有潜在的抗肝纤维化作用。另外，大黄素能诱导线粒体膜去极化，释放细胞色素C，时间依赖性减少线粒体的数量，上调Bax，未改变Bcl-2，提示大黄素通过与线粒体相关凋亡诱导途径导致 t-HSC／CI-6感染的肝星状细胞凋亡。2．2胰腺疾病：研究表明，大黄素对胰腺具有保护作用。Wang G等研究显示，大黄素联合早期肠内营养减少实验性重型急性胰腺炎大鼠血清中淀粉酶、血管紧张素Ⅱ、肠粘膜分泌的 IgA、胰腺髓过氧化物酶和丙二醛，对胰腺具有保护作用。Wang CH等研究显示，大黄素能减少慢性胰腺炎大鼠血清透明质酸，减少胰腺组织胶原的表达，具有抗胰腺纤维化的作用。2．3肠道疾病：大黄具有泻下通便的作用，研究表明大黄素能促使肠道平滑肌收缩，促进肠道的蠕动功能，其机制可能与增加胃动素、抑制Na+-K+-ATPase活性、增加细胞钙离子的含量和钙离子通道的敏感性有关。大黄素通过增加小肠胃动素，抑制生长激素抑制素，增强小鼠小肠蠕动功能，并抑制小鼠小肠黏膜Na+-K+-ATPase的活性。大黄素通过增加钙离子的MLCK信号和增强钙离子敏感性PKCa信号，直接收缩MODS(多脏器功能衰竭综合症)大鼠的结肠平滑肌。大黄素t17 J还通过触发机体内乙酰胆碱的释放导致回肠收缩。

3肿瘤

    　大黄素具有抗肿瘤作用，其抗肿瘤机制与抑制c-myc的表达、产生细胞光毒性、抑制ERK的活性及激发线粒体相关的细胞凋亡有关。Guo J等“引研究表明，芦荟大黄素对人胃癌 MGC-803和SGC-7901细胞系具有长期的抑制增殖和转移的作用，其机制可能与抑制c-myc的表达有关。芦荟大黄素“…能抑制肿瘤细胞增殖，并对肿瘤细胞产生光细胞毒性。Kim

 　　MS研究表明，大黄素通过抑制FAK、ERKI／2、Akt／PKB活性和部分抑制AP．1、NF-kappaB转录活性，抑制透明质酸诱导的基质金属蛋白酶的分泌和神经胶质瘤的侵入。Su YT等[21 J研究表明，大黄素通过拮抗具有细胞保护作用ERK和AKT信号通路，触发线粒体功能紊乱及氧化损伤，增加Bax的表达，抑制Bcl-2的表达，释放细胞色素C，活化caspase，启动人肺腺癌细胞系A549的细胞凋亡。大黄素通过阻断肿瘤细胞ERK的活化，下调顺铂的抗癌能力。Mei XB等研究显示，大黄素通过增加cyclin kinase inhibitor p27的表达，抑制由TNF-alpha诱导的mesangial cell的增殖。Wang XH等研究显示，大黄素能使内皮细胞阻滞在GYM期，下调Cyclin B1、P34cdc2、Bcl-2蛋白的表达，显示大黄素抗血管生成的能力，具有潜在的抗肿瘤作用。

4病毒、细菌

　　大黄具有清热解毒功能。现代研究表明大黄素具有抗菌、抗病毒的作用。Ho TY等研究显示，大黄素能够阻断SAS冠状病毒刺突蛋白和血管紧张素转化酶抑制剂2的相互作用。大黄素能够抑制NF-kappaB的活化，调控炎症因子，抑制由脂多糖导致的巨噬细胞的炎症反应。

5神经系统

　　研究表明，大黄素具有改善记忆、保护神经细胞的功能。 LuMC等研究表明，大黄素能够改善由环磷酰胺导致的记忆巩固损伤，其作用可以被5-HTlA受体激活物和5-HT2受体拮抗剂增强，但被muscarinic受体拮抗剂减弱。Lin HJ等研究表明，芦荟大黄素代谢物通过铜锌超氧化物歧化酶保护由谷氨酸盐激活NMDA受体导致的视网膜神经节细胞的损伤。大黄素通过激活大鼠海马CA I区锥体细胞腺苷A1受体，减轻谷氨酸的释放和兴奋毒性，抑制兴奋突触后电位，达到脑损伤后神经保护的作用。

6肥胖及糖尿病肾病

　　大黄素具有调节糖脂代谢及减肥作用。Yang Y等认为，大黄素可能作为PPARgamma的激动剂，促进3T3-L1细胞的分化和葡萄糖的摄取。大黄素还具有保护。肾脏功能，Wang J等研究显示，大黄素通过抑制p38 MAPK磷酸化和下调 fibronectin的表达，保护糖尿病肾病大鼠的肾功能。大黄素b“还通过抑制P38 MAPK的表达达到抑制由白介素lbeta诱导的肾小球细胞增殖和细胞外基质的生成。

7其他

    　此外，大黄素具有修复皮肤损伤和抗骨质疏松症的作用。 Tang T等L32J研究显示，大黄素可能通过刺激组织再生和调控 Smads介导的TGF-beta(1)信号通路，达到促进大鼠皮肤切割伤的修复的作用。Lee SU等研究显示，大黄素通过激活 PI-3K和促进骨形成蛋白2基因的表达加快成骨细胞分化的过程，具有潜在的治疗骨质疏松症作用。

    　综上所述，大黄素的抗炎抗氧化功能对缺血性疾病具有治疗作用，大黄素能够诱导肿瘤细胞凋亡，显示了其潜在的抗肿瘤作用，大黄素的抗纤维化作用、神经细胞和肾脏保护作用等，均展示了大黄素广阔的应用前景。此外，大量研究表明，大黄及其复方具有治疗代谢综合症的作用，大黄素作为大黄的活性成分，是否具有调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗作用，值得进一步研究和探讨。

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