青蒿素的发现和研究过程

图为媒体见面会现场，右一为姜廷良，右二为朱晓新。 孙百香/摄
 
与屠呦呦共事几十年的中药研究所前所长姜廷良，1960年来到中药所工作，用他的话说，“屠呦呦比我来的还早很多”。“在进行抗疟研究前，她做过中药炮制、中药品种分析、中药化学制剂等工作。”之所以会选择屠呦呦承担抗疟研究项目，姜延良说：“是当时领导决定的，看中的是她的科研能力，认为她有能力承担这个任务。”

胡椒与青蒿的PK

“当然，任何科学研究都不是一帆风顺的。”姜廷良回忆，在接到任务后，屠呦呦首先翻阅了大量历代文献资料，并向许多中医请教，从中积累探索。在此基础上筛选了几百种药物，最终确定了几种中药作为研究对象。除了青蒿外，当时另一个发现是，胡椒对疟原虫的抑制率接近90%，但随后的临床试验结果并不理想。青蒿虽然曾经出现过60%的抑制率，但在接下来的试验中也没有得到进一步的重复。“整个研究过程可以分为三个阶段，普遍筛选，确定对象，这是第一阶段，”姜廷良介绍，在第二阶段，也就是一年以后，屠呦呦团队把之前做过的药物又重新筛选，青蒿作为重新筛选的对象，也只得到抑制率10%到40%的试验结果。在第三阶段，鉴于此前反复试验的结果均不理想，屠呦呦查阅古籍，从东晋葛洪《肘后备急方》“绞汁”记载中得到启示，开始考虑试验结果可能与温度有关，于是改变温度，用低沸点的溶剂去提取青蒿素，于是，青蒿的抑制率几乎达到100%。“当时，其他单位也在做关于青蒿的研究，但都最后放弃了。在青蒿素的发现上，可以说，屠呦呦做出的贡献是关键性的。”

从片剂到胶囊的探索

让姜廷良印象非常深刻的，是屠呦呦的执着和谨慎。“1972年11月，团队提取到青蒿素结晶。但在海南进行临床实验时，5个病例效果并不理想，大概1例治好，2例体内疟原虫明显减少，1例无效。”为什么青蒿素在动物身上效果好，应用于人体却并不理想呢？换作其他人，可能就会像胡椒的研究那样，实验结果不好会另选药物进行研究，而屠呦呦仍然执着地继续探索。分析原因，一开始临床采用的是片剂，崩解度不好，影响吸收，于是她改用胶囊进行临床实验，治疗3例全部有效。

除了执着和谨慎，姜廷良对屠呦呦的另一评价是“非常认真”。“我和她平时聊到青蒿素时，她会去查阅一些记载，常常是过了一天才告诉我她的答案。她人比较直爽，心里怎么想就怎么说，由此也造成了大家对她的一些误会。比如在学术讨论时，她会直接向别人指出，你这个说法不一定准确。”

时间紧任务急

“在项目刚开始的阶段，只有屠呦呦一人，随着任务的推进，团队发展到三五个人，最多的时候，中药有1/3的工作人员都参与进来，大概有50多人，”姜廷良回忆。“当时的试验条件，与现在当然不能相提并论。当然，最基本的设备还是有的，但是做临床就远远不够了。屠呦呦团队用的北京周围产的青蒿，青蒿素含量比南方所产的低。要提取足够的青蒿素应用于临床，必须大规模地提取，我们没有设备，就用老百姓用的大缸来提取。”

那么，在如此有限的科研条件下，屠呦呦团队以身试药，是无奈之举还是科研传统？中药所党委书记朱晓新解释，523项目是全国协作，任务紧急。屠呦呦研究团队在做完青蒿素药物的动物实验后，未发现其有毒副作用，但动物身上的毒性试验结果并不一定适用于人类，而在毒性未明确之前，不宜开展下一步的临床试验，唯一快速有效的办法就是做人体试验。

“据我所知，屠呦呦团队中，还有别的同事也亲自试药，我们科研人员这种献身精神是非常令人钦佩的。”朱晓新说，另外，疟疾有季节性，夏季高发，错过夏季需要等到第二年夏天疟疾流行时才能进行实验。时间紧、任务急是非常重要的因素。当然，团队的奉献精神也是很重要的。

朱晓新补充道：“有些媒体存在误解，认为是青蒿素导致肝损伤。其实肝损伤是大量接触乙醚等有机溶剂造成的，与青蒿素无关。当时防护条件不好，科研人员最多带个纱布口罩，而乙醚对包括肝脏在内的多个器官，都会造成伤害。”

青蒿素的产业化之路

青蒿素从发现，到正式批准成为药物，中间经历了十几年。目前青蒿素在国际上受到重视，近几年国外对青蒿素的研究非常多，并不局限于其抗疟作用。而我国在青蒿素这一产业链上，长时间以来以原料出口为主，而不是出口相关的制剂。

对此，朱晓新认为，这种情况与国内市场需求有关。“建国以后，我们消灭了包括疟疾在内的很多严重疾病。因此国内市场对青蒿素的需求很低。在青蒿素的产业化道路上，国内已有企业和国外合资生产，有的企业有自己的青蒿种植基地和提取厂。”

关于青蒿素的专利问题，姜廷良介绍：“上世纪六七十年代，我国还没有实行专利制度，当时我们发表的青蒿素的文章，是集体署名，而非个人署名，所以我们没有专利。之后，以青蒿素为基础开发的的衍生物，有的可以申请专利，相信我国对青蒿素的研究成果会越来越多。”

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