中药配方颗粒走在科研之路的前列

　　饮片的剂型改革是中药饮片继承发展非常重要的一个方面。中药配方颗粒无疑是饮片的剂型改革最有突破性的进展之一，自1992年以来，以江阴天江药业有限公司为先导的六家中药配方颗粒试点企业对中药配方颗粒的探索从未停止过，对中药配方颗粒原料、制备工艺、质量标准、临床应用等研究不断往纵深拓展，研究的深度与广度都在不断加强。

　　回顾中药配方颗粒的研究历程，从1992年启动至今已历时20年，是由国家中医药管理局组织实施，凝聚了中药资源、制剂、药理、毒理和临床等多学科专家智慧与心血的一个系统工程，其在中医药理论指导下，顺应了社会发展需求，采用现代制药技术将传统中药饮片制成规范化、标准化的单味中药配方颗粒。它保留了中药的传统功用和特性，免煎、易服，质量稳定可控，贮运携带方便，既可供临床中医组方用，也可作中成药、医院制剂和保健品的原料。

　　以江苏省中药配方颗粒工程研究中心为例，共开展以下几个方面的研究：

　　原药材研究不断深入

　　结合文献检索，了解目前原药材的地理分布以及当前资源情况，采用产地调研的方法，开展金银花、大黄、党参、淫羊藿、酸枣仁等原药材的基源、产地、生长年限、采收期、产地加工和储存方法、栽培品与野生品种对比等研究，以中国药典为依据，以药材鉴别、含量测定、浸出物、有害物质限量等为指标，以中国药典、欧洲药典等标准为依据，结合江阴天江药业有限公司20年中药材采购过程中积累的经验，制定了不低于药典标准的原药材采购企业标准，并根据研究进展，定期对原药材标准进行持续更新。

　　对于有害物质限量控制，通过固定产地、控制种植过程中所使用的农药品种和使用时间、控制产地加工要求（不熏蒸硫磺）、产新采购等手段有效控制农药残留量、二氧化硫和黄素霉毒素限量。

　　与中国药科大学合作，开展菊花、丹参等品种的种源研究，建立种源研究中心，与种植基地合作，开展从实验室试管苗到苗圃、再到大田的放大试验，并与相应的常规品种进行产量、质量的平行比较，以选择优良品种进行药材的种植。该研究对于提升某些品种药材质量及保证可持续供应具有一定意义。

　　同对多来源、多产地的质量比较研究，固定药材基源、产地、规格等级。通过建立专属种植基地，以原药材生产的规范化、标准化作为中药配方颗粒生产过程的第一步，将质量的控制由企业生产车间延伸到田间，将中药材产地视为中药配方颗粒的第一车间，从而真正确保原料质量的稳定。2012年国家工信部扶持的桔梗规范化与规模化生产基地建设项目作为示范工程展开，天江协同国内知名中药种植方面的专家团队，寻求桔梗种质资源、种植和综合管理等方面的技术突破。这对缓解市场供需矛盾，缓和恶性周期震荡，提升桔梗药材质量，促进当地农村产业结构调整与经济发展，具有积极意义。

　　目前，作为首家中药配方颗粒研发企业的天江药业，已形成了一套卓越的原药材管理思路与操作规程。首先建立可操作的采购标准，又采用现代图谱技术、含量测定技术，固定基源、产地、药用部位、采收年限与季节，实现原药材采购去伪存真，去劣取优，逐步建立动态药材数据库。其次，建立符合欧盟的安全标准，率先开展原药材的重金属、二氧化硫、农残检测，生产出真正安全无污染的中药制品。

　　生产工艺研究解决核心问题

　　迄今，中药配方颗粒的科研与生产工作已历时二十年，然而比起有着千百年历时的传统中药，仍属于年轻的产品。怎样通过现代工艺，完整地保留汤药成分，制成既方便冲服又切实有效的中药制剂，是工艺研究的核心课题。

　　按照中国药典饮片炮制要求，经过研究确定清洗、润药、切药、炒药、压扁、打碎等所用生产设备、工艺参数，并明确饮片的厚度、粒度等质量要求，制定各品种炮制工艺规程，并根据实际生产情况，不断细化炮制工艺参数。

　　遵循与传统汤剂一致性原则，以水为溶媒，经过多年积累，确定了700多个品类中药配方颗粒的提取工艺：

　　（1）大多数品种：按照汤剂先煎、后下、久煎等煎煮习惯，按照不同中药组织结构与有效成分特性，以中药有效成分含量和浸膏得率为指标，采用优选法优化提取温度、加水量、时间、次数等参数。

　　（2）挥发油类品种：为了最大限度的保留中药的四气五味，采用水蒸汽蒸馏技术和超分子包合技术，实现了薄荷等挥发油类品种的高效提取和粉末化。

　　（3）特殊品种：根据中药饮片的特性，有些品种采用新型的动态提取方式，解决了部分品种提取生产过程中提取效率低、产品质量欠佳的问题；有些品种则采用沸水投料、温浸提取等方式，最大限度的保留黄芩、苦杏仁等含苷类中药、金银花等含热敏性成分中药的有效成分。

　　中药提取液的浓缩和干燥工艺对产品质量有一定影响，江苏省中药配方颗粒工程研究中心着眼于最大限度保留药液中的有效成分、减少浓缩结垢及跑料、减少干燥粘壁问题、提高浓缩和干燥效率、降低能耗等方面，开展浓缩、干燥设备与工艺研究。

　　由于中药浸膏粉粘度大、吸湿性强，加之品种繁多，700余味中药物料的粉体学性质各异，传统湿法制粒技术不具普适性。本项目将干法制粒技术应用到700余味中药配方颗粒的制备过程，优化制粒工艺参数，制备出提取成分浓度高、疗效好、制剂质量符合中国药典要求的中药配方颗粒。

　　迄今为止，首家中药配方颗粒企业江阴天江药业还针对中药颗粒剂溶化性差的问题、部分品种可压性差的问题、中药吸湿性问题、中药口感差的问题等进行系列研究，形成了多项专利技术，解决了油脂类中药配方颗粒的溶化性问题、淀粉类等品种可压性差的问题、大部分中药的吸湿性问题以及动物类等中药配方颗粒气味、口感差的问题。

　　中药配方颗粒生产工艺的研究遵循使配方颗粒和其对应的饮片保持相同的性味、归经和功能主治的原则，并且在生产过程中避免添加辅疗，杜绝防腐剂等。其提取工艺科学、先进，推广应用不但可以节省中药材资源，而且能够推动中药饮片现代化以及有关标准的完善。

　　质量标准研究延伸整个产业链

　　在中药配方颗粒领域内，科研人员结合国家“十五”重大科技专项课题“三拗汤、葛根芩连汤剂水蛭等7味配方颗粒质量标准示范性研究”、国家中医药管理局课题“50种中药配方颗粒的专属性检测方法和质量标准示范研究”，根据国家药监部门《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》，开展中药配方颗粒质量标准的研究工作。

　　通过对原药材的资源分布、基源、产地、生长年限、采收期、产地加工等研究，参照中国药典，形成相应的研究资料，制定了所有品种的原料标准，将药材的基源、产地、规格、性状、鉴别、检查项、浸出物（标准煎）、含量测定、有害元素含量限度等写入了标准。

　　通过研究确定饮片浸泡、炒制、切制等炮制方法，参照中国药典，结合江阴天江药业等六家企业生产经验积累，制定整套饮片质量标准。

　　（1）定性鉴别方法研究：采用薄层色谱等技术，经过系统的方法学验证，参照中国药典，建立了数百个品种鉴别方法。  （2）含量测定方法研究：采用高效液相色谱技术，经过系统的方法学验证，参照中国药典，建立数百个品种含量检测标准。

　　（3）特征图谱研究：目前中药质量控制的方法一般用定性鉴别或单一有效成分指标含量控制，这种质量控制方法对于已失去原药材或饮片形态鉴别特征的中药配方颗粒显得较片面，为了更全面的反映中药配方颗粒产品特征，并对中药配方颗粒生产过程中进行有效的过程控制，例如江阴天江药业已采用高效液相色谱技术，通过分析方法的研究，建立了几十个品种特征图谱，并以此方法进行配方颗粒成品质量控制和生产过程控制。

　　（4）有害物质控制研究：

　　a重金属及有害元素限量控制研究

　　采用电感耦合等离子体原子发射光谱技术，建立了重金属及有害元素限度检测方法，经过所有品种多批次数据分析，制定了所有品种的内控标准。目前《中国药典》2010版仅规定了白芍、金银花等9个品种五个元素的限量，对广地龙、明矾等20个品种规定了重金属总量及As的限量，这些品种按照中国药典要求，对原药材和中药配方颗粒进行检测；其余绝大多数品种均参照欧洲药典重金属标准，建立原药材和中药配方颗粒重金属及有害元素限量标准。目前已对近600个品种所有批次进行检测。

　　b农药残留限量控制研究

　　采用气相色谱对农药中的有机氯类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药残留量测定方法进行研究，建立了农药残留量测定方法。

　　采取固定产地、控制种植过程中所使用的农药品种和使用时间，有效控制了农药残留量；参照欧盟标准，对约400个品种多批次数据分析（由德国实验室按欧盟标准检测），仅个别品种不符合标准。

　　c二氧化硫限量控制研究

　　通过控制产地加工要求（不熏蒸硫磺）、产新采购等手段有效控制二氧化硫限量。

　　参照中国药典、卫生部颁布的《食品中亚硫酸盐的测定》、《食品添加剂使用卫生标准》、韩国对农副产品二氧化硫指标控制的最高标准，经过所有品种多批次数据分析，制定了需重点控制的薏苡仁等品种二氧化硫内控标准。

　　d黄曲霉毒素限量控制研究

　　通过控制产地加工要求、产新采购等手段有效控制黄素霉毒素限量。

　　采用高效液相色谱技术进行黄曲霉毒素残留量检测，参照欧洲药典标准，经过所有品种多批次数据分析，制定了需重点控制的酸枣仁等品种黄素霉毒素限量控制。

　　在中药标准化的道路上，中药配方颗粒先行一步，不仅在研发伊始，就将标准化的理念贯彻产学研各方面，现今更将标准化的制定延伸到整个产业链，在药材采购、加工、检验等各个环节都投入了大量的科研精力。中药配方颗粒的标准化工作，得到了国内外专家的认可，在国内，不少国家级科研课题纷纷选择配方颗粒组成科研方，保证科研数据的稳定可控，在国际上，继欧盟各国对中药进口加大限制力度后，中药配方颗粒这一既安全又方便使用的剂型，成为不少中医师的首选。

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