中药透皮吸收促进剂的研究概况

高春华，王亚娟，张亚秋，姚 丹 经皮给药系统(transdermal delivery systems，TDS)是指经皮肤表面给药，使药物以恒定速度通过皮肤各层进人体循环而起全身或局部治疗作用的控释制剂。TDS是一种有前途的剂型，其研究已成为第三代药物制剂开发研究的中心内容之一。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，经皮肤到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。因此，克服皮肤的屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。透皮吸收促进剂(penetration enhancers，PE)的应用，已成为增加药物透皮吸收的首选方法，是许多药物TDS研究中的重要环节。近年来，化学PE的应用和透皮机制研究已经比较成熟，同时从中药宝库中寻找透皮吸收促进剂已日益引起人们的重视。中药PE以其具有时滞短、效果好、副作用小等优点，显示出广阔的发展前景。在中药促进剂研究领域，化学成分相对复杂的中药挥发油和提取物一直是研究的重点之一。中药PE包括萜类、精油、内酯及芳香族化合物等，主要为薄荷醇、冰片和精油。 l 薄荷醇 1．1 薄荷醇的单独应用在中药透皮吸收促进剂中，薄荷醇和薄荷油是目前研究较多的一类物质。薄荷醇和薄荷油为中药薄荷经蒸馏提取的单萜类化合物。经实验证明可对水杨酸、曲安缩松、双氯芬酸、抗生素、5．氟尿嘧啶等10多种药物有良好的促渗作用。许卫铭等通过薄荷醇和氮酮对甲硝唑的透皮作用进行比较，发现2％薄荷醇和2％氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤，而两者的透过率无显著差别；同时证明甲硝唑在薄荷醇和氮酮联合助渗下，可显著透过离体皮肤。刘辉等研究了薄荷脑对奥沙普秦的促渗作用。结果表明，薄荷脑对奥沙普秦有一定的促渗作用，在1％-5％范围内促渗作用随浓度增大而增强。王晖等以双氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物，研究了薄荷醇对亲水性和亲油性化合物透皮吸收的影响，发现薄荷醇对亲水性和亲油性化合物的透皮吸收均有显著的促进作用，对后者的促进作用更强。朱建平等研究了薄荷醇对酮康唑的透皮促进作用。结果显示，薄荷醇可显著提高酮康唑的经皮渗透，24 h内3％薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2．16倍。此外，还有报道薄荷醇对达克罗宁有透皮吸收作用。经过大量的实验证明，薄荷醇对许多药物都有促渗作用，而且其价格比氮酮低廉，又是纯中药提取物，安全性大，因此，薄荷醇有望作为PE被广泛应用。 1．2 薄荷醇与化学PE的联合应用 1．2．1 薄荷醇+氮酮王晖等研究发现，薄荷醇和氮酮联用比单独用一种对吲哚美辛和双氯芬酸钠的促透效果更明显，但时滞比单独用薄荷醇要长。冯小龙等以环吡酮胺和水杨酸为模型对其促透特性试验和贮库效应进行了研究。结果表明，l％氮酮和1％薄荷醇联合对环吡酮胺经皮促透作用明显高于其他组；l％薄荷醇对水杨酸的促透效果最佳。张碧玫等考察不同促透剂对盐酸丁卡因凝胶透皮吸收的影响，结果显示，3％、5％薄荷脑或加1％氮酮两者混合的透皮促进剂可显著增加盐酸丁卡因凝胶的透皮吸收量，其累积释放量与时间呈线性关系。 1．2．2薄荷醇+氮酮+丙二醇王晖等用薄荷醇的复合促透剂对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收作用进行比较，发现2％薄荷+4％氮酮+5％丙二醇+60％乙醇组成的联合促透剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。许卫铭等叫在研究促进剂对双氯芬酸钠的促透作用时发现，单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的促透作用，但效果较慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇联合使用时，促渗效果更加明显，显效速度也明显加快，2 h后就出现显著差异，提示薄荷醇一氮酮、薄荷醇一丙二醇系统为一种促透作用很强的二组系统。氮酮和丙二醇是经常一同使用的促渗剂，少量丙二醇的加入可影响皮肤多层亲油层和连续性通道，从而增加药物的渗透性。但加入薄荷醇后其促透机制如何，尚待进一步研究。 1．2．3氮酮+薄荷油+辅助促进剂马晓微等探讨了不同软膏基质对阿昔洛韦(ACV)透皮性能的影响，实验证明，4种不同基质的软膏中，ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及辅助促进剂组成的基质是性能较好的ACV促进剂。 2冰片 冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体，几乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香开窍，止痛消炎的功效，能引药直达腠理。冰片本身可作为透皮药物，又是一种很好的PE。孙亦群等在将传统中药制剂九分散改制成喷雾剂的过程中，通过透皮吸收实验发现，3％的冰片对样品溶液的促渗效果最好，其最佳处方为：20％样品乙醇溶液+3％冰片+5％甘油，提出冰片是有效的透皮促进剂。朱建平等D3]通过改良的Franz双室渗透装置以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度；在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，并存在剂量效应关系，再次证明龙脑是一种有效的透皮促进剂。许碧莲等研究了冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果表明，冰片能够促进盐酸川芎嗪的透皮吸收，促进作用主要在角质层，并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。 3精油类 精油类的中药促进剂种类很多，如丁香挥发油、桉叶油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油等。沈崎等研究了不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁香油等与乙醇、丙二醇合用对苯甲酸透皮吸收的影响。结果表明，肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香油酚均有一定的促渗作用，其中1％肉桂油效果为好。挥发油与乙醇、丙二醇合用，使苯甲酸的累积渗透量增大，但渗透系数减小，说明乙醇、丙二醇与肉桂油、高良姜油、丁香油合用对苯甲酸透皮吸收无协 同作用。蔡贞贞等¨印以阿魏酸为指标成分，用体外透皮实验考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明：1％、2％、3％当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2％浓度促透作用较强，并且强于同浓度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮肤为试验模型，并以氮酮为对照，研究了丁香挥发油、丁香油酚、丁香提取物对5一氟尿嘧啶的经皮透过作用。结果显示，丁香对5．氟尿嘧啶有显著的促进作用，同时表明丁香挥发油、丁香油酚的促渗作用强于氮酮。陈鸿清等副在制备盐酸尼卡地平的凝胶骨架控释贴剂(NC)的实验中，发现不同促渗剂对NC的促渗效果为：桉叶油>松节油>冬青油>薄荷素油，进一步研究发现5种浓度桉叶油的促渗作用以3％最强，时滞以5％最短，桉叶油的促渗作用与其浓度存在依赖关系，表明3％桉叶油为该贴剂的最佳透皮促进剂。沈崎等研究了不同浓度的高良姜油、桉叶素、高良姜醇提取物及花椒油、细辛油对5一氟尿嘧啶促渗作用，结果显示，l％、3％高良姜油、2％桉叶素及花椒油具有极强 的促渗作用，与氮酮进行相比，高良姜油的作用略强于氮酮，花椒 油的促渗作用与氮酮相当。翁伟宇等在川芎嗪体外透皮的特 性中，考察了常用促渗剂乙醇、氮酮、丙二醇和一些挥发油对川芎 嗪透皮的特性的影响。结果表明，2％桉油的促透效果最好，优于 同浓度的氮酮。方亮等在杜香萜烯对复方丹参浸膏中丹参酮ⅡA渗透大鼠皮肤的促进作用中，结果证明5％杜香萜烯的促渗作用最强，比氮酮强3．6倍。同时杜香萜烯与丙二醇体现了较好的协同作用，当两者混合比为4：l时促渗效果最好。艾春媚等在蛇床子挥发油与其他促透剂合用促透效果的研究中发现蛇床子挥发油对双氯芬酸钠有良好的促透效果，但与油酸无协同作用。沈琦等123]考察了茴香醛、茴香脑以及肉桂醛对5．氟尿嘧啶体外透皮吸收的影响，发现以上3种挥发性成分(2％，w／v)在联合使用20％乙醇或者30％丙二醇时，都可以显著提高5．氟尿嘧啶透皮吸收系数(P

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