防治缺血性心脑血管疾病 血小板靶向中药值得期待

随着中药现代化进程的加快，中药有效成分及单体防治缺血性心脑血管疾病 日益受到关注，尤其是靶向药物的有效成分及单体的研究更是现代中药研究的一 个重要趋势。由于血小板与多种复杂疾病的发生、进展、愈后密切相关，其靶向 药物的研究有可能成为防治缺血性心脑血管疾病非常有前景的方向。 　　■黄酮类 　　黄酮类化合物是植物界分布广泛的一大类天然酚性化合物，具有多种生物活 性，毒性较低，是研究和开发利用的重点，在抗脑缺血及心肌缺血方面有重要作 用。其机制与抗自由基、抗血小板聚集和抑制一氧化氮生成等有关。 　　红花黄色素 红花黄色素是菊科植物红花的主要水溶性组分，属查耳酮类成 分。北京市心肺血管疾病研究所科研人员观察到红花总黄色素对3种不同浓度的血 小板活化因子(3H-PAF)均有抑制作用，且呈量效关系。提示红花总黄色素为PAF拮 抗剂，能有效拮抗PAF活化血小板所致的兔血小板聚集，血小板5-羟色胺(5-HT)释 放及血小板内Ca2+含量增加，与公认的PAF受体拮抗剂银杏内酯作用相似。提示红 花黄色素可能通过抑制PAF致Ca2+内流作用，抑制血小板活化。羟基红花黄色素在 红花黄色素中含量最高，实验表明它也能抑制PAF与其受体结合，从而抑制血小板 聚集。 　　异银杏双黄酮 异银杏双黄酮为银杏叶所含的3种双黄酮成分之一。有研究人 员发现，体外不同剂量异银杏双黄酮能抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集， 且能抑制胶原诱导的兔血小板变形，减慢聚集速度，降低聚集程度，使延迟相缩 短，其低浓度效果较高浓度好。 　　葛根素 葛根素是从豆科植物野葛干燥根中分离纯化得到的单一异黄酮成分， 具有扩张心脑血管、降低心肌耗氧、改善循环等作用。有研究发现，葛根素能明 显降低冠心病患者血浆中血栓素B2(TXB2)的生成，升高6-酮-前列腺素F1α(6-ke -to-PGF1α)，同时能降低血浆颗粒膜蛋白(GMP-140)表达，血小板聚集和黏附试 验较治疗前明显改善。提示葛根素可通过调节TXA2/6-keto-PGF1α系统，降低血 小板表面活性，来抑制血小板黏附和聚集。研究显示，葛根素能降低房颤患者及 不稳定心绞痛患者血小板GMP-140表达和血浆假血友病因子(vWF)水平。提示减低 血小板活化、抑制血小板聚集为葛根素活血化瘀作用机制之一，与阿司匹林、抵 克力得作用相似，且毒副作用少。 　　灯盏花素 灯盏花素是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草的黄酮类有效成分，具 有降低脑血管阻力、抗血小板聚集、降低血浆纤维蛋白原含量和促进纤溶活性的 作用。近年来发现，其可改善心功能，降低心肌收缩力，减少耗氧，促进侧支循 环。灯盏花素能显著抑制花生四烯酸(AA)、凝血酶、ADP及Ca2+载体A23187等多种 诱导剂引起的健康人血小板聚集，呈剂量正相关性，且抑制后两者引起的血小板5 -HT释放反应及AA代谢过程。提示灯盏花素通过增加血小板内cAMP生成，抑制Ca 2+内流发挥抗血小板聚集作用。 　　从以上研究可以看出，红花原植物适应性强，分布广，易于栽培。红花总黄 色素的提取工艺简单，红花黄色素，尤其是羟基红花黄色素在红花中含量高，溶 解度好，如能开发成新型心脑血管药物，可望取得明显的经济和社会效益。银杏 黄酮苷除抑制血小板聚集外，还具有扩张血管、调节血脂、抗自由基等作用，在 降低缺血性脑血管疾病危险因素及缺血后脑保护方面具有一定价值，有望过渡到 临床研究应用药物。 　　■萜类 　　萜类化合物自然界分布广泛，由甲戊二羟酸衍生。具有降低胆固醇、抗炎、 抗肿瘤等作用。抗血小板活性的作用也很强。 　　银杏内酯 银杏内酯是银杏叶提取物的主要成分之一。研究证明，银杏内酯 对PAF受体具有强大的特异性抑制作用，能高度选择性拮抗PAF诱导的血小板聚集。 PAF是最强的血小板聚集诱导剂。研究表明，银杏内酯拮抗PAF的作用机制在于 抑制PAF与血小板膜受体结合，阻断血小板活化。其中以银杏内酯B的抗PAF作用 最强，IC50值最小。离体和活体实验表明，银杏内酯B能完全阻止PAF引起的家兔、 大鼠和人血小板的聚集。此外银杏内酯具有明显的心脑组织缺血后的保护作用， 尤其对于脑组织。因此银杏内酯具有很高的开发利用价值。 　　丹参酮 丹参酮是鼠尾草植物丹参根茎中的主要脂溶性活性物质。第一军医 大学科研人员研究表明，丹参酮ⅡA能降低ADP和凝血酶激活的SD大鼠全血血小板 膜黏附分子CD41及CD62P表达，减少心律失常的发生。丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参酮 ⅡA的水溶性衍生物，能剂量依赖性抑制凝血酶诱导的人血小板表面CD62P的表达， 降低血小板黏附性，抑制血小板聚集。也可能通过抑制血小板激动蛋白激活Mg2+ -ATP酶活力，从而体现其抑制血小板功能的作用。通过形态学检查发现，丹参 酮对脑缺血损伤模型中的大鼠神经细胞具有明显保护作用，对自由基、咖啡因及 NMDA毒性损伤也具有保护作用。 　　三七总皂苷 三七总皂苷为从中药三七的干燥根茎中提取出的主要活性成分， 属于三萜皂苷。实验表明，三七总皂苷能抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集及血小 板5-HT的释放。临床研究也表明，三七总皂苷可降低急性缺血性脑血管病患者的 血小板活化功能，并可通过阻断钙通道，抗自由基损伤，改善微循环等发挥脑保 护作用。 　　由以上研究可以看出，萜类化合物主要通过特异性拮抗PAF、降低血小板黏 附性，抑制血小板活化和释放，平衡TXA2/6-keto-PGF1α系统等环节拮抗血小板 活性。此外还具有心脑组织缺血后的保护作用，值得深入研究。 　　■有机酸类 　　丹参素 丹参素为丹参的主要水溶性成分。体外能明显抑制凝血酶和ADP诱导 的血小板聚集。应用荧光偏振技术研究发现，丹参素可纠正血小板分子缺陷，明 显增加血小板膜流动性。明显抑制ADP诱导的大鼠血小板体外聚集活性，延长电 刺激大鼠颈总动脉后血栓形成时间，降低血液“浓、黏、聚、凝”状态，具有良 好的活血化瘀作用。为了进一步开发新药，有研究者合成了8种丹参素衍生物， 发现体外能显著抑制ADP诱导的家兔血小板聚集，作用较丹参素强。 　　丹酚酸 丹酚酸是从丹参中提取出的一种水溶性成分。丹酚酸A的半合成品乙 酰丹酚酸A体外和半体内实验中，能抑制AA、ADP、胶原和凝血酶多种诱导剂所致 的血小板聚集，显著抑制血小板内TX鄄A2生成，但不影响兔血管壁6-keto-PGF1 α，推测它可能是一种新型的血栓素合成酶抑制剂。 　　764-3764-3是从丹参中提取出的一种有效活性物质。第四军医大学科研人员 体外研究发现，764-3浓度0.08毫摩尔·升-1以上，能抑制AA引起的血小板聚集、 ATP释放和血小板TXB2生成。中国医学科学院科研人员进行体内外实验表明，764 -3能明显抑制AA和ADP诱导的家兔和人的血小板聚集，且对兔血小板聚集的抑制 作用明显强于人，对AA诱导的抑制作用明显强于ADP。还有研究表明，764-3能通 过抑制健康人血小板膜α-GMP-140分子表达和血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物的分子 数，来抑制血小板功能，且具有剂量依赖性。 　　■木脂素类 　　木脂素是由苯丙烷类氧化聚合而成的天然物，具有拮抗PAF活性，其中从海 风藤的地上部分中分离而得的新木脂素类化合物海风藤酮，是第一个被发现具有 强活性和特异性的PAF拮抗剂，具有最强的PAF抑制作用。它能直接拮抗PAF引起 的血小板聚集，血栓形成和脑血管舒缩功能障碍导致的脑血流下降；拮抗PAF对 神经细胞的直接毒性；通过抑制脑缺血/再灌注期磷脂酶A2(PLA2)活化，减少PAF 与TXA2等磷脂代谢产物的生成、释放，减轻其继发的病理损害，减少自由基，降 低钙超载，减轻炎性渗出，减少兴奋性氨基酸释放等方面，发挥其缺血保护作用。 　　■生物碱类 　　生物碱类是一类重要的天然含氮有机化合物，其生物学活性多样，也有很多 具有抗血小板活性的有效成分及单体。生物碱类物质除了调整TXA2/6-keto-PGF1 α系统、抑制血小板内Ca2+增加外，还能够通过增加血小板内cAMP和cGMP含量、 解除血小板聚集等环节发挥抗血小板作用。透骨草中提取的吡啶-2，6(1H，3H) 二酮生物碱单体、普鲁托品除具有抗血小板聚集、抗血栓、防治动脉粥样硬化作 用外，还具有舒张血管平滑肌、抗实验性心律失常等药理学作用，值得进一步研 究开发。川芎嗪在临床应用疗效肯定，川芎哚类似物在抗血小板聚集和体外抗血 栓形成作用强于川芎嗪，且作用时间长，也值得深入研究。 　　当然，中药有效成分及单体抗血小板功能异常的研究虽取得一定进展，但其 机制研究目前还停留在非特异性和只注重观察一些表面现象的研究阶段，研究尚 缺乏系统性，较少涉及到血小板膜糖蛋白功能的改变，如血小板与内皮的黏附、 血小板聚集等方面。缺乏对血小板靶向药物机制的深入研究，如特异性靶点的独 立研究、血小板靶向药物基因调控的研究等。在这方面如取得进展和实质性突破， 将会对血小板靶向药物的开发及与血小板相关复杂性疾病的防治(尤其是心脑血 管疾病)和中药的现代化都将具有积极和重大的意义。因此，中药有效成分和单 体对血小板靶向的研究是值得深入探讨和期待。 □史秀丽 傅佳 李光武

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)