欧洲药典适用性证书(COS)的申请

欧盟委员会规定，任何想要进入欧盟市场的原料药，都应该得到主管部门颁发的销售许可证明。欧洲药典适用性证书(certificate 0f Suitability)，简称COS或CEP，就是由欧洲药典委员会批准的这样一种原料药质量符合欧洲药典标准的证书。拥有COS证书，表明该原料药采用欧洲药典的有关专论，能够检查药物原料、辅料，证明其适用于药物制剂的生产。 1 COS的由来 欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案(European Drug Master File，EDMF)”，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。 随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。成立于1964年的欧洲药典委员会(Euro—Dean Directorate f0 rthe Ouality of Medicines，EDQM)，至今已有英、法、德等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员国。中国药典委员会在1994年成为欧洲药典委员会的观察员之一。欧洲药典委员会在与美国、日本等国药典委员会协调统一药典标准过程中也起着积极主导作用。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共健康委员会(Public Health Committee)的决议，由当时欧洲药典委员会的27个成员国正式启动了一个新的证书程序，即“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)，并被欧盟各成员国承认。根据这一程序，原料药的生产商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生物质量方面做适用性评估。或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病，TSE)危险的评估。这两个评估也可以同时进行。 COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在31个成员国中的任一国上市。 COS适用于合成或提取的有机或无机物(原料药或药用辅料)；通过发酵获得的非直接基因产物，也就是微生物的代谢产物(无论该微生物是否经过传统方法或γ一DNA技术修饰)；具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品。但不适用于直接基因产物(蛋白质)，源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。 现在，欧洲药典委员会颁发的COS证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳大利亚等国家也已经开始认可。COS正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受。 2申请COS的程序 COS申请的程序包括下列步骤： (1)提交申请材料。COS可以由生产商或生产商的指定代理人申请。申请材料应该提供有关原料药的理化性质、微生物性质评估。至于那些动物来源的原料药(可能含有疯牛病因子)，还可以进行 TSE风险评估，申请专门的COS。申请材料应该一式两份，用英文或法文书写。 (2)申请材料接收确认。认证秘书处收到厂商的COS申请材料之后，对申请材料形式的完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的COS申请已经正式备案。 (3)指定专家审查。认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根据专家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申请材料进行审查。欧洲药典委员会会批准一个专家列表，并定期出版。在接到文件之前，报告人和合作报告人会签一个保密协议和利益申明书。认证秘书处会将这些文件和要求认证的文件归档。 (4)申请材料的评估。审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用。如果有疑问，报告人或认证秘书处可以向相关的顾问委员会(由欧洲药典委员会和欧洲药品质量管理局认证秘书处指定的独立专家组成)咨询。如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问委员会可以要求欧洲药品质量管理局实验室对申请者提供的样品进行实验室检测评估。 审评结论分为如下几种： (1)药典专论能够控制原料药的质量，授予适用性证书。 (2)药典专论不能充分控制原料药的质量，但材料提供的信息 (包括已验证的检验方法、补充实验等等)能控制原料药的质量，授予适用性证书。但证书中标明：只有根据附加的分析程序补充了下列检测之后，药典专论才能控制原料药的质量。证书中列出了补充实验的全文、全部杂质目录以及杂质的限度。 (3)所提供的信息不完整，无法作出结论。认证秘书处会要求获得生产工艺、物料来源、起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息。接收到的补充信息会在12个星期内被评估，然后重新作出结论。只要信息不完全，就不能授予适用性证书。 (4)药典专论不能控制原料药质量，拒绝授予适用性证书，同时给出拒绝的理由。在拒绝授予证书之前，相关技术咨询部会举办一个听证会，生产厂家可以在会上陈述自己的意见。 从接收确认到作出审评结论，这个过程时间为16周。 (5)作出结论，颁发证书 认证秘书处在4周内要根据报告人、合作报告人以及技术顾问 委员会的审评报告，作出结论，决定是否给予颁发证书的决定。如果通过，则颁发COS证书。 (6)适用性证书的后续跟踪处理 COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供一份声明，表明没有发生过影响原料药的质量、安全和有效性的变更，否则，证书持有人应及时和EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新。申清者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管这种变更是否对原料药的质量造成影响。 如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的质量仍然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订过的药典专论来更新文件。 有一点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更。只有在生产场地和生产工艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书。但这种情况下，旧的证书必须停止使用。 3 COS申请的具体内容 3．1 一般信息 包括： (1)要提供原料药的名称(药典名、国际通用名和其他化学名)。 (2)提供持有人、生产厂家和生产地点的完整名称和地址。证书一般会颁发给生产厂家。在特殊情况下，当证书持有人不是相应的生产厂家时，应当提供双方所签署的正式协议，表明生产厂家愿意不作为持有人并承诺向药政部门提供必要的信息。在证书七可能也会提及其他的相关当事人，如果其他当事人和生产过程的某个阶段有关，则要提供他们详细的与该原料药有关的情况和其他生产地址，还要有关于单独或共同责任的合同协议。 如果有替代的生产地址，则要提供杂质方面的批分析结果，以说明其能生产出和第一场所质量一致的产品。 (3)产品的历史情况，即生产厂家根据申请材料内容进行生产的原料药从什么时间开始在市场上推出，该原料药作为药品在哪些国家的哪些药品中使用过。 (4)声明。原料药生产商应该声明自己生产原料药的整个过程符合《药品生产质量管理规范》(GMP)，并愿意随时接受有关当局的现场检查。如果是代理人进行申请，代理人也要提供声明接受检查的意愿。有些动物源性的原料药在GMP中还没有相应的规定，这时，应该声明自己原料药生产过程是按照一定的质量体系(如 IS09000、HAPPC等)施行的。 (5)质量标准和检验。列出所使用的检验方法和质量标准。如果含有不同于欧洲药典专论的检验方法，那么这种方法应该进行验证然后才能使用。同样，如果含有专论中没有的质量标准，该质量标准也应该加以说明。 3．2化学和化学信息 包括： (1)对原料药进行简要描述。 (2)生产方法。要有一个简要说明，可以用一个包含所有起始物 质和中间体结构式的生产流程图来表示。还要有各个生产阶段的详细叙述，包括所使用的溶剂、试剂和催化剂的信息、关键的反应条件、分离并精制过的中间体的信息、最后精制的详细过程和所用溶剂等。另外，还应当规定一个最大批量，并且这个最大批量应该与己生产的以及申请材料中所提到的批大小是相符合的。 生产工艺的描述要从起始物质开始。如果合成工艺的步骤很少，则需要起始物质的详细合成过程以便于对其杂质进行综述评价。如果起始物质是药典中的物质时，则可以提供起始物质的COS。如有返工或重新加工的情况，则还应提供这一过程的详细描述(包括生产条件、溶剂、试剂等等)，以表明该物质的规格仍然未变。 (3)生产中的质量控制。包括对起始物料进行质量控制的描述和对关键的中间体质量控制进行的描述。 (4)化学方面的发展情况。主要是对欧洲药典专论中没有的分析方法或不同药典专论的分析方法所进行的分析验证情况。 (5)杂质。应列出原料药的合成、降解中可能出现的杂质，并参考稳定性研究资料、强制降解实验资料或参考文献来讨论其来源(包括起始物质、试剂、溶媒、催化剂、中间体、降解产物等等)。 如果申请认证的原料药是采用新的工艺或新的来源，还没有上市，那么更应该对它的杂质情况详细讨论，以确定其杂质是否可以被视为合格。凡是含量大于0．1％的杂质都要进行分子结构确证。如果不是药典中的杂质的话，还要说明它们可能具有的毒性。也可以将该原料药的杂质情况(杂质的数量、性质和含量)与已上市原料药的杂质情况进行比较。 (6)溶媒。要说明在生产过程中(包括起始物质的生产过程)是否使用了溶媒(见欧洲药典第3版“5．4”残留溶媒一节)。1类毒性溶媒、2类毒性溶媒要用欧洲药典的方法来限制。l类溶媒不得用于原料药和赋形剂的生产中(如果有利益／风险合理性论证，则可以使用，但申请资料中要提供这个论证)。如果2类溶媒仅用于精制前的步骤，则可以说明在最终的产品中没有这个溶剂，最终免除这项检测。3类溶媒(非毒性溶媒)也要进行说明。并说明采用何种实验进行控制。如果其限度不超过O．5％，可以用干燥失重的方法进行控制。 证书上会标明所控制的溶剂及其相关的检测方法和限度，要提供最少两批原料药的纯度测试结果。如果文件中提到了不同的生产工艺或不同的生产地点，那么应当要提供每种情况的批分析结果，还要说明批量大小、生产日期和分析检测日期。分析结果应采用实际数据，而不能用“符合规定”等这种含糊的语言。 (7)技术特征。原料药如果有一个或多个关于物理特性的规格。如堆密度、粒度、晶型等，此时生产厂家可以提交一个文件，也可以提交多个文件，这取决于是申请一个还是多个证书。但要注意，不同的质量都要符合专论中确定的一般质量水平。如果同一文件中有多个规格(也就是说多个规格的原料药只申请一个证书)，那么有关杂质情况的批分析应当包括所有的规格，每个规格都会在证书中以子．标题的形式标出。如果不同的规格需要不同的质量标准和／或方法，则不能只申请一个证书，而必须要分别申请证书。如果申请是针对原料药的某种特定晶型的，那么材料中应对检测方法和限度进行描述，以控制晶型纯度。这个检测项和限度会包括在证书中，并以子标题标出其晶型。 (8)无菌，细菌内毒素，热原。对于无菌原料药，证书要说明无菌、细菌内毒素／热原的测试是符合药典要求的，并提供灭菌过程的详细说明。在证书中要说明灭菌方法、去除内毒素或热原的方法。如果生产商同时生产无菌原料药和非无菌原料药，则不能用同一份文件申请，需要分别进行申请。 (9)包衣物质、赋形剂等。如果生产厂家既生产含赋形剂(助悬剂、助分散剂等)的原料药，也生产不含赋形剂的原料药，则要分别申请证书；证书中会以子标题形式标出，包括这些成分的名称及相关的控制方法。使用的这些赋形剂应符合相关药典专论的要求。 (10)稳定性研究。应根据原料药、制剂稳定性实验指南(CPMP／QwP／556／96)来对稳定性资料进行评估，同时标明再验日期。原料药的储存条件和所用到的包装材料也要进行说明。 3．3专家报告 专家报告是对申请材料的评估的固定形式(这个评估非常重要)，其中化学纯度评估是申请文件中最重要的一部分，也是对申请文件进行的一个重要评估，重点评估药典专论是否很好地控制了相关原料药的质量，是否很好地控制了所列举的潜在杂质，及所用的替代分析方法是否合适。有一点需要特别注意，必须要有合理的理由才能省略部分杂质实验，包括从未检出过这个杂质，或根据合成工艺不可能存在这个杂质。 评估专家必须有必要的技术资格和专业资格，而且必须要说明专家和申请者之间的职业关系。对专家是否来自生产厂家则并没有限制。 3．4杂质的潜在毒性。 申请者要通过引用文献或提交数据的方式来说明杂质限度的合理性。 3．5样品 随同申请文件，申请者还要交给欧洲药典委员会的认证秘书处 2批足够量的(一般为10 g)有商业代表性的批样品以进行全检。如果进行药典专论修订，或者证书后附加了限制有关物质的补充方法，那么还要寄送杂质的样品。 4 COS的发展趋势 4．1文件格式 从2003年7月1日开始，EDQM对新申请COS的文件和已到 5年效期的更新文件开始强制要求采用CTD(通用技术文件， Common Technical Document)格式；在此之前已经获取COS证书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式提交补充或修改文件有关变更申请文件，但也推荐使用CTD格式。CTD文件是美、欧、日三方国际协调会议(International Conference 0f Harmonization，简称ICH)共同认可的药品申请文件格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由5个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。原料药申请者只需提交模块2一整体质量概述(The Quality Overall Summary，即QOS)部分和模块3一质量(Quality)部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。 过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制COS认证申请文件时，必须要提供超过上述质量标准检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方法学认证、稳定性实验和降解实验等。 从我国企业申请COS的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，合理地掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主要难点，要求文件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验，同时英语水平、写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。 4．2现场检查． 随着全球一体化的进程越来越快，1999年欧盟和美国初步达成原料药GMP互认协议(MRA)，同意未来执行统一标准。为了与美国FDA的原料药品进口认证标准相靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药贸易中的技术壁垒的目的，欧盟的EDQM将对原料药品进口的COS认证提出更严格的要求：生产企业必须保证其产品的生产符合国际公认的GMP规范(Guidance for Industry Manufacturing．Processing or Holding 0f Active Pharmaceutical Ingredients，ICH的Q7a文件)，并接受欧盟当局的现场检查。从2004年开始，所有提交COS申请材料的申请者都有可能被EDQM进行现场GMP检查。现阶段现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符，药品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行，以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。 现场检查提高了我国原料药品出口的门槛，但同时也使获得r COS认证的原料药品具有更强的竞争力，可以为生产厂商带来更多的客户和更高的利润，甚至有可能直接进入美国市场，这对那些通过了COS认证的优质产品提供了巨大的商机。 4．3标准更新速度加快 我国的药品标准与世界水平接近，目前中国药典与欧洲药典的最主要差异在杂质的检定上。欧洲药典对药物残留和重金属等杂质都有极严格的标准，往往令国内企业的产品出口受阻。但随着国际标准的趋同，《中国药典》2005年版草案已经对此给予了重视。 从整体上看，欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。例如有关物质的检查，除了广泛采用TLC法、 HPLC法和杂质对照品外，对有些原料药还附有可能产生的杂质名称和它的化学结构式，有的品种还绘制出色谱图。另外，欧洲药典还广泛设置方法学的确证实验，以保证实验的可靠性。这些规定在其他国家药典中均非常少见。在收载的附录中，除了采用通用的检测方法外，收载的先进技术也比较多，如原子吸收光谱、原子发射光谱、质谱、核磁共振谱和拉曼光谱测定法等，对色谱法还专门设立一项色谱分离技术附录。 欧洲药典从1997年出版第三版《欧洲药典》合订本，并在随后的每一年出版一部增补本，经过近几年的快速发展，已被世界所瞩目。由于欧洲一体化及国际间药品标准协调工作不断发展，其增修订的内容也显著增多。第四版《欧洲药典》于2002年1月开始生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第5版《欧洲药典》将从 2005年1月1日生效。 欧洲药典更新速度的加快、新技术新方法的迅速普及利用及原料药标准的不断提高，对于我们申请COS证书是一个非常大的挑战。我国制药企业应该确保原料药生产符合药品生产质量管理规范，同时不断提高质量检验手段，使原料药始终符合不断提高的药典标准，以保证我们所申请到的COS证书一直有效。 5结束语 完成一个COS认证过程大约需要两年时间，其中英文(法文)文件编写要6～9个月的时间，外方审核需要1年至1年半，而且有时需要对生产现场进行检查。编写文件和做相关实验要花费20万元人民币，外方审评收费为3 000欧元。 我国是世界第二大原料药生产国，原料药生产技术较为先进，且成本较低。我国的原料药企业走向世界将是大势所趋。截止到2003年7月底，EDQM共颁发COS证书I 398份，其中有关化学药品的证书875份，占62．6％。中国只有18家制药企业的30个产品获得COS证书，仅占全球颁发证书总额的2．1％，且全部集中在化学药品，没有生物制剂。而中国的主要竞争对手印度共取得141份COS证书，占全球总额10．1％。是中国的约5倍。欧洲是我国原料药的主要出口地区，上述状况显然与我国原料药生产和出口大国的地位极不相称，在与印度的竞争中已明显处于下风。因此，作为原料药的生产企业来说，应努力争取在欧盟的注册，取得原料药合法进人欧盟市场的通行证，才能使我国的企业在国际竞争中立于不败之地。

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