关于中医药国际化的探索与思考

　　 中医药是中华民族传承五千年的瑰宝，中医药业是国家大力培育的七大战略性新兴产业之一，中药现代化、国际化是国家发展中医药产业的战略定位和新兴内涵。
　　成立于1994年的天士力，伴随这种战略定位和新兴内涵，以致力中药现代化求索国际化而成长。1997年，天士力复方中药制剂产品通过美国FDA IND申请，历经13年攻坚克难，于2010年初圆满完成FDA Ⅱ期临床试验，现已启动Ⅲ期临床试验。业内专家评价，这是中国乃至世界中药界迄今取得美国FDAⅡ期临床试验成功的首例复方中药制剂。“十一五”期间，由天士力牵头实施国家“‘重大新药创制’科技重大专项”——“现代中药国际化产学研联盟建设”项目，天士力联合6家院所、12家药企所组建的这个“联盟”已获准启动。业内专家认为，这是集成各方要素助推中医药国际化的强大平台。现在回过头来看，14年的探寻与求索，使我们感到，只有深入国际才能认知国际，这种认知就是：创新+合作，是中医药走向国际化的必由路径。
　　
关于中医药国际化的探索与思考
　　一、中药现代化战略推动了国际化的进程
　　实践告诉我们，现代化与国际化是相互促进的同一体：国际化是现代化的重要目的之一；现代化是国际化的前提和基础。
　　我们的祖先穷经皓首、代代相传五千年的国粹中医药，在当今科技革命和信息化革命的时代大潮中，如同一块无比珍贵但又有待发掘的璞玉，要重新开发出让全世界人民能够理解、接受和应用的价值，必须以致力现代化求索国际化去实现。
　　美国食品与药品监督管理局(FDA)是我们求索中医药国际化的一条路径。因为，FDA是国际公认的药品审批与监管的权威，是中医药进入国际医药主流市场的重要审批关口。然而，FDA对临床试验系统标准要求非常高，对制药过程要求也非常严格，这对于由多味中药组方多组分、多靶点、多效应的复方中药和工艺复杂的中药产业是严峻的挑战。
　　从我们的实践看，要直面这种严峻挑战，必须坚持自主创新、系统创新和集成创新，要善于在纷繁的事项中去牢牢把握“标准”、“平台”和“人才”这三个要素，以这“三个要素”的过硬功力，与国际对接，与世界对话。
　　第一，标准体系要国际化。关于中药标准国际化，可谓见仁见智。我觉得，中药标准不能笼统地说与国际接轨。目前，国际上没有通行的关于中药的标准和规则，中药标准国际化应“以我为主”，一手抓创新、一手抓推广。如果说中药标准与国际接轨，应该是按国际公认的GAP、GEP、GCP和GMP标准加以推广，以期国际认可我们的中药标准。
　　一切用标准说话是FDA的基本原则。FDA对新药审批上市有一套严格的工作程序和规范。以植物药为例，其程序和规范是：由药材基地(GAP)-有效成分分离(cGEP)—试验研究(GLP)—临床研究申报(IND)—临床研究(GCP)到新药批准上市(NDA)。中医药要取得FDA批准上市，必须严格执行上述程序和规范。因此，申请FDA IND以及临床试验，需要对照FDA每个程序和规范找自己的不符点，创新建立与之相对应的标准体系，即由药材种植(GAP)—有效组分分离(cGEP)—研发(GLP)—制剂生产(cGMP)—临床研究(GCP)—直到市场营销(GSP)等每个环节标准构成的现代中药产业链标准体系。
　　在此产业链标准体系的基础上，还要坚持向国际先进标准水平看齐，运用世界先进技术手段，建立能够保证产业链标准体系有效运行、强化产品质量过程控制的质量标准评价体系，以确保产业和产品的高科技、高质量。
　　要使产业链标准体系和质量标准评价体系得以有效运行，必须舍得投入并勇于攻坚，运用世界先进、美欧认可的数字化技术手段，对产品质量进行世界都认可的标准评估。天士力承接并完成的国家重点科技攻关项目——指纹图谱技术及相应分析评价标准，能够科学地揭示复方中药多种有效活性成分奥秘，完整地表征中药物质组成特征，配用近红外光谱技术实现了从药材、中间体到制剂的全过程质量控制，是我们向国际推广现代中药标准体系的一种重要手段。
　　标准如同音符一样，是世界共通的“语言”。在标准面前人人平等。从这个道理讲，中医药国际化的本质是现代中药标准的国际化，只有现代中药标准国际化，才能从分子水平说清楚复方中药组分，把“丸散膏丹、神仙难辨”演绎成为“创新中药、数字解析”，打开中医药神秘的“黑匣子”。
　　第二，产业平台要现代化。现代中药是传统中药理论与现代科学技术相结合的产物，这种结合立于现代化的产业平台；药品质量源于研发、产于制造、惠于营销服务，这种链合立于现代化的产业平台。因此说，产业平台现代化是致力中药现代化求索国际化的要件与硬件。
　　以天士力为例，所建设的产业平台是依循现代中药标准体系打造的现代化产业链，这条产业链从研发源头、药材种植、有效组分分离、制剂生产直到营销服务终端，是一个创新成就与成就创新的同一体。
　　在产业链的源头研发环节，建立了被认定为国家级企业技术中心的天士力研究院以及博士后科研工作站，继而与国内外十几家著名的科研机构合作，创立了“没有围墙的研究院”，形成主体+外围、自主+合作、基础+应用的技术创新组织保障体系。在药品研发上，提出了组分中药新概念，创立了新药研发和上市药品二次开发的新模式。所打造的从有效组分分离、制剂到包装的生产线，是由国内通行的GMP标准提高到国际通行的cGMP标准的全面升级改造，建成了领先国内、同步国际的现代中药数字化制造平台。
　　我们以标准体系和产业链为基础打造的产业平台，得到国家和地方多方面的大力支持，先后承担并完成37项国家科研攻关重点项目，截至2010年底，国内申请专利1165件，获得授权385件。国际申请PCT专利36项，进入60多个国家，授权达91项。现代化产业平台支撑了企业从一味中药向大健康产业的发展，目前集团资产总额138.5亿元，16年累计利税65.5亿元。2010年集团销售额再创历史新高达125亿元，成为中国中成药制造业的排头兵企业。
　　第三，人才梯队要高端化。致力中药现代化求索国际化，既需要具有国际化韬略和胆略的决策者，还需要既懂药政又懂专业且有沟通和领导能力的高级人才。致力中药现代化求索国际化，是一个企业机器的整体运行，需要有从事技术的、管理的、营销的等专业顶尖型、知识复合型，从领头人到执行者的人才梯队，进而，以里应外合的高素质合力致力中药现代化求索国际化。
　　总之，上述“标准”、“平台”和“人才”三个要件，是致力中药现代化求索国际化的基本功，事实上是中医药走向国际化的三个要素，其内在逻辑联系为，标准是核心，平台是基础，人才是保证，三个要素连结铺就成功路，沿着这条路勇往直前，就能实现传统与现代、东方与西方的结合与对接。
　　二、科技创新提升了标准的国际化接轨
　　中药方剂的主要特点，在于它是由一味中药或多味中药组成的“多组分—多靶点—多效应”的复杂配伍。以长期临床实践为基础形成的中医药经验科学体系，几千年来服务于中华儿女的身心健康，但是今天面临着严峻的挑战。
　　在现代科技革命、信息化革命的浪潮冲击下，一切科学的思维方式都要实现信息化、数字化。药品作为特殊的商品，实现数字化，进而实现标准化，形成法规体系，是中药必然面临的变革。
　　迎接这个挑战，既要继承中医药的传统文化精髓，又要应用现代科学技术，加强技术创新。我们的体会是，要紧紧扣住中医药理论精髓和中药的物质基础，依靠科技创新，抓住机遇，迎头赶上，选准关键领域各个击破，带动整体技术水平提高和技术创新平台建设。
　　首先，要打开中药药效物质的“黑匣子”，尽量明确其药效成分，由未知变成已知，由模糊变成清晰。
　　要按照中药产业链的特点和需求，不但突破单一环节上的技术瓶颈，还要系统解决整个产业链的技术集成和产业协作，实现产业链的上下游贯通，链环无缝衔接，消除缺陷和误差。
　　为了尽量明确药效成分，我们做了大量的研究与创新，先后在国内学术期刊上发表论文1000多篇，在国外学术期刊发表论文25篇，出版著作10多种。汇集国内外近百名专家的心血和智慧，历时十年，编撰而成的五卷本245万字的《丹参大全》，成为针对一味中药，系统总结古今中外研究成果的代表作。同时，我们与国内三所大学建立了联合实验室，与国内外十多家科研机构开展项目合作研究。
　　以天士力复方中药制剂为主题的学术研讨会，我们已举办了三届，参与交流和发表的学术论文达到329篇，直接参与研究、署名的作者达到1083人，参加过会议的专家超过5000多人次。这项学术研究活动，已经成为我们推进现代中药科技创新的一个重要阵地，成为我们深化友谊、交流思想、探讨学术的一个重要平台。
　　为了尽量明确药效成分，我们还大力应用信息化，采用现代先进制造技术、多元指纹图谱等先进质控手段，完善cGMP等管理标准体系，打造现代中药先进制造平台。用标准化管理、流程化作业、信息化控制，实现药品作为特殊商品、现代医药制剂所应有的各方面属性。
　　其次，要敢为人先，勇敢地“走出去”，体现新时代的企业科学精神；要“走进去”，实现中西医药融合融通；要“走上去”，实现技术标准接轨，进入主流医药市场。
　　申报美国FDA，决不是一个产品的权宜之策，应该是一个长期的、持续的战略。既要弘扬中医药特色和精髓，又要实现研究方法的接轨，使更多的现代中药产品走向国际市场。
　　以我们向美国FDA申报的复方中药制剂为例，按照国际上规范的临床试验标准，顺利完成至关重要的国际多中心Ⅱ期临床试验。以项目作为载体，从产品先后申报过程中，我们不仅明确了存在的差距，也获得了与美国FDA评审专家相互交流、探讨问题、解决问题的机会。没有这个产品的国际申报过程，我们对国际市场的了解不会这么深刻，也找不到解决问题的方法。所以，这个项目所体现的开创性意义在于，创新了一种研究方法，突破了一些研究瓶颈，搭建了一个研究平台，建立了一条对话的通道。
　　第三，要保持清醒的认识，认清中医药国际化面临的机遇和威胁。要清楚地看到，由于生活条件和生活方式的转变，人类疾病谱的改变已是客观现实。但是，新药研发的资源越来越少。这种形势就给中药创新并走向国际化，创造了一个难得的发展机遇。
　　这样的时机和条件正在逐步成熟。国家的宏观战略已经很明确，在国家支持的基础上，由企业作为承担国家战略的实践主体，随着研究的深入、经验的积累，大家齐心协力，中医药走向国际化的前景是光明的。
　　同时，还要清醒地看到，中医药走向国际化面临的巨大威胁。目前，国外已有一批企业和研究机构投入人力、财力和技术资源开发植物药，而且得到了金融投资机构的大力支持。美国FDA对植物药的大门已经全部打开，而且越开越大，理念越来越新，有的理念转变是难以想象的。从坚守单一化合物、单一控制点、单一治疗靶位，到接受“多组分、多化合物、多靶点、多效应”的植物药，再到这次接受我们复方中药制剂的评审，认可“多味中药、数十个化合物、多效应、多个控制指标”的复方中药制剂，可见FDA的理念转变速度之快。我们在与FDA的顶层专家讨论问题时，明显感受到，FDA正在积极寻找新药研发的新资源、新途径。
　　在这种形势下，我们深感中国的中药如果不尽快走出国门迎难而上，寻找解决问题的方法和途径快速走向国际化，丧失的就不仅仅是一些技术，也不仅仅是局部市场，而严重的是可能丧失了对评审法规、行业标准的参与权、话语权。
　　第四，积极而充分的沟通，严谨的科学态度，扎实有效的科学积累，是中药走向世界的根本途径。
　　中药走向国际化的过程，实质上是中西两种文化碰撞的过程，是中医药与现代西医药融合的过程，是语言工具转换、技术方法转变、理念意识转变，最终达到标准统一的过程。这就决定了必须要进行大量的、艰苦的交流与沟通工作。通过沟通，才能达成理解，做出调整，解决问题；才能让国外的医生专家逐渐了解中医药的有效性和安全性，才能动员病人接受中药，使用中药。
　　通过向美国FDA申报的过程，我们对FDA评审的科学精神和民主原则有了更深的领悟，具体表现在评审的开放性、探讨性、互动性，重视原则规定和方法设计，重视临床研究的系统控制，而在具体问题上可以探索，可以争论。但是，对于临床研究方法的设计，有一致的严格要求，没有中药与西药的区别。
　　对于中药品种的申报，FDA遵循的是尊重临床的原则，以临床的安全性、有效性为根本出发点。对中药的质量标准，以及“多成分—多靶点—多效应”的复杂性特点，也能够达成理解，形成共识。例如，复方中药制剂由三味中药组方，有20多个药效活性组分。在生产过程中，做到控制一个组分比较容易，一批次全部达到合格控制也容易做到，但是要按各个组分的控制标准，多批次、长时间追溯以后，以平均值考核每个有效组分含量的一致性，就非常困难。经过反复讨论，对复方中药制剂的含量标准差问题，达成的一致意见是：在Ⅲ期临床试验中，在标准差10%的基础上，可以放大到±15%，设计不同差额的样品。在Ⅲ期临床研究解盲以后，通过分析，各分组之间对临床疗效不产生偏差的情况下，同意对多组分的产品质量可以放大标准差范围。从这个例子可以看出，FDA看重的仍然是临床疗效，以临床效果为第一。
　　所以，我们认为，美国FDA对中药申报的态度是积极的，标准是严格的，但策略是灵活的，具体问题是能够协商解决的。我们要使中医药走向国际化，必须充分了解国外的法规，要做长期的科学积累，要扎扎实实地进行科技创新，要做严谨精心的准备，要用科学语言开展对话。
　　我的建议：把几千年积累下来的中药方剂，作为开发中药新药的资源库，坚持“分类指导，分类研究，分类发展”的原则，成熟一批，开发一批，储备一批，循序渐进地把中药开发成为国际化的现代中药。
　　三、“重大新药创制专项”促进了产学研联盟的顺利实施
　　国家对中医药国际化的重视，已经从战略层面、政策层面，推进到战略实施阶段。把以企业为主体的联盟，推到了中药国际化的第一线。
　　由国家“‘重大新药创制’科技重大专项”首次批准的“现代中药国际化产学研联盟”项目已经启动。
　　我们将以这个项目为契机，在完成课题的基础上，在更大范围内联合国内外企业、科研机构，构建更广泛的中医药世界联盟。我们已经强烈地感受到，单兵作战、散兵游勇式的国际化之路是多么艰难。如果有更多的企业、更多的产品，加入到这个阵营中来，我们在国际市场上的资源会更加集中，我们的声音会更加响亮，我们的影响力也会更加强大。
　　中医药世界联盟，是一个在政府指引下，企业与科研院所自愿联合，以项目为纽带，市场化运作，专业机构服务，利益公平合理分配的合作组织。第一期组成联盟企业12家，科研院所6家。
　　联盟设立董事局，作为最高决策机构，负责制定中医药走向国际的发展总体规划，设计和指导各实体职能板块工作方向和工作原则，协调职能板块之间的工作，促进联盟成员的项目推进和流程优化，协商解决联盟成员之间的问题。联盟设立药品注册与研发中心、国际市场营销/服务贸易中心、中医医疗技术服务中心及中医药国际化产业基金四个实体性职能板块，并配备一个在美国的上市公司。
　　1.药品注册与技术研究中心：在国内投资设立的法人公司——雅昂医药国际化生产力促进中心有限公司，已在美国设立了办事机构，随着工作逐步开展，在欧洲择时建立办事机构；主要职责是，在全国范围之内遴选有国际申报注册潜力的产品，通过评价体系进行评价分析，确定为即将成熟研究申报的产品，以及通过系统研究再申报的产品，并与产权单位进行具体商务沟通和谈判，根据产权单位科研和资金的实力情况，对遴选符合要求的产品的国际部分，进行评估定价，制定研究、申报注册、融资的方案，进入申报注册、研究程序，达到利益共享的原则。
　　2.国际市场营销、服务贸易中心：根据联盟单位的需求，全权代理符合国际市场的保健品、易注册国家的处方药和非处方药；统筹共享中医药直销、分销、贸易渠道资源，协助会员企业开发国际市场；根据各成员企业的不同要求，提供中药保健品、提取物的专项注册服务；与各国政府合作，提供国际采购的国内医药产品销售服务；建立中医药国际市场信息交流平台及服务，组织会员参加国际专业学术交流、贸易、展览会议。为此“国际市场营销、服务贸易中心”组织了“中医药世界联盟走进非洲”系列活动，并于2010年8月23日在南非举办了“中医药世界联盟走进非洲市场启动大会暨全球中医药营销年会”。
　　3.中医医疗服务中心：利用国内外医疗机构资源，提供医疗技术人员培训及技术服务输出；设立中医医疗服务连锁经营。已经与加纳卫生部签约，拟合作建立“西非中药临床实验中心”。
　　4.中医药国际化产业基金：第一期协议募集资金已达到5亿~8亿元；利用股权投资方式募集产业基金；从多维度进行资产配置和投资组合管理；采取直接投资或间接投资的方式，投资于中医药国际化的目标公司的产品和产业发展，助推中医药国际化企业实现产业成长和市场价值。
　　以北美药业公司为起点，把复方中药制剂在国外部分的产权转入，同时配置相关资源，在1~2年达到在美国上市，作为中药国际市场的产销服务一体化的实体公司。
　　根据联盟董事会达成的规划，准备在“十二五”期间，健全联盟的职能建设，形成强大的推动力，实现1个药品在美国上市，1~2个产品进入美国FDA Ⅲ期临床研究，3个产品进入美国FDA Ⅱ期临床研究，5个产品开展一期临床研究，筛选储备10个产品。
　　随着天士力复方中药制剂即将开启Ⅲ期临床试验，遇到的困难和问题还会很多，特别上市前的生产保障、原料供应、质量管理、物流保障等一系列环节的工作，将逐步提上日程。我们将紧紧依靠国家和地方政府的大力支持，紧密团结联盟各会员企业，群策群力，把中药国际化的第一仗打好，为中医药走向世界闯开一条通路。
 

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