中药系列标准的完善及国际化推进战略

五千年来，随着中医药的发展，为保证临床疗效，逐渐形成了一系列中药质量控制规范。例如，1078年宋代《太平惠民合剂局方》中，详细列出了处方、剂型、制剂工艺、服法、服量、功能主治，堪称我国最早的成药标准；1505年明·刘文泰的《本草品汇精要》对药材按名、苗、地、时、收、用、质、色、味、气、臭等24个方面予以记述，图文逼真，堪称我国早期较全面的药材标准。鉴于当今科学技术的迅速发展，中药系列标准规范也需要现代化，需要更加完善，更能满足当代人需要的中药新产品，并使我国中药系列标准规范逐步为世界各国所接受，成为世界传统药物标准规范的典范。1 各国有关草药的系列标准及实施概况1．1 GLP、GCP、GMP的由来1．1．1 GLP（药品非临床研究质量管理规范） 1975年，美国食品与药品管理局（FDA）通过对一系列非临床实验室的检查表明，仅制定实验方法予以指导并对实验结果进行评估并不能确保药品的安全性。因此，1976年着手制订了GLP，并作为联邦政府强制性法规于1979年生效。随后，经合发组织（OECD）制订了针对化学品的GLP日本1983年制订了自己的GLP。1987年，韩国和我国台湾省也相继制订了药品、食品、化妆品GLP。今天，GLP包含了分析化学（受试物的特征鉴定）、药物代谢、药代动力学、毒理学及安全药理学等方面的管理规范。如果实验室不符合GLP条件或其中一项条件，则会在药物或其他审评中对其研究的科学性、有效性产生不利影响，甚至取消其作为GLP实验室的资格。 目前，世界约50个国家和地区制订了GLP。虽然基本点都相同，但各国的GLP均是根据本国国情制订的，细节各有不同，方法也存在差异。 GLP是对非临床实验室人员、设备、数据安全性等进行规范。例如，要求计算机具有如下特点：只有被委任者才能进行数据输入，输入的数据不能删除，但可注明日期和操作者的姓名进行修改；特别强调质量保证单位的职能要与研究指导和实施单位的职能分开等等。 根据我国国情和GLP通行规范，国家科委1993年12月11日颁布了《药品非临床安全性研究质量管理规定（试行）》，要求于1994年1月1日起实行。1996年，国家科委在“九五”医药科技“1035”工程中，把建设5个国家GLP中心列为重点。 1999年10月14日，国家药品监督管理局颁布了《药品非临床研究质量管理规范》（试行），即我国的GLP。其中，对非临床研究机构的组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料、标准操作规程、研究工作的实施、资料档案、监督检查和资格认证等7个方面作了明确规定。 目前我国GLP的不足是，尚没有针对中药的特点专门制定中药的GLP。1．1．2 GCP（药品临床试验管理规范） GCP概念产生于70年代中期，最早源于对研究人员滥用人类受试者的关心。当时，国际上发生了数起研究者滥用受试者做临床试验的事件。例如，50年代有研究者在不告知试验性质的情况下，用脆弱的受试者（如囚犯、残疾人和孕妇）进行放射性物质的试验。再如，美国研究者自1932年起对黑人梅毒患者进行了长达40年的跟踪研究。在此期间，研究者既末告知受试者身患何病，也不提供任何治疗，甚至40年代末期发现了可有效治疗梅毒的青霉素后，仍不对受试者施予治疗，直到该事件被曝光为止。 为了保护受试者的权利，1964年在芬兰召开的第十八届世界医学大会上正式通过了“赫尔辛基宣言”。宣言声明，医生的首要职责是保护他的受试者的生命和健康。随后在东京（1975）、威尼斯（1983）、香港（1989）、南非（1996）召开的世界医学大会上对“赫尔辛基宣言”进行了补充修订。 1962年的“反应停事件”导致了46个国家至少8000名新生儿的畸形和更多的新生儿的死亡。该悲剧发生的原因是该药品的上市公司没有对报道的不良事件进行全面的评价，这使得人们必须加强新药临床试验的法规管理，进而导致了GCP的引入。美国FDA首先实施了临床研究者指导原则，后来经过多年对新药临床研究（IND）程序的修改，才逐渐形成了现在的GCP版本。 1992年我国派员参加世界卫生组织（WHO）的GCP定稿会并酝酿起草我国的GCP。1997年卫生部药政局派观察员参加了ICH（人用药品注册技术规范国际协调会）第四次大会，并参照ICH的GCP，经7次修订形成我国GCP试行稿。1998年卫生部颁发了《药品临床试验管理规范（试行）》。1998年国家药品监督管理局（SDA）成立，重新修订了《药品临床试验管理规范》，于1999年9月1日颁布，并于同日起施行。新的GCP对临床前的准备与必要条件、受试者的权益保障、试验方案、研究员的职责、申办者的职责、监查员的职责、记录与报告、统计分析与数据处理、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验等作了具体规定。 我国现有国家新药临床研究基地132个，其中西药基地96个，中药基地36个，共计154所医院，560个专业科室，覆盖全国28个省、自治区、直辖市。 虽然我国目前的GCP既用于化学药品，又用于中药，但中药毕竟有自己的特点，还是希望能专门制定中药GCP。1．1．3 GMP（药品生产管理规范）1969年，WHO为保护进口国的进口药品质量，颁发了该组织的GMP，向各成员国推荐，得到许多国家和地区、国际组织的重视。1975年WHO正式公布GMP。1992年，又对此版本进行了修改。同年，WHO发布的关于国际贸易药品质量证明制度的实施指南中把其GMP作为国际贸易认可和采购的标准。 美国食品与药品管理局（FDA）率先实施GMP，1991年进行了修订，同时陆续发布了原料药监察等13项指南。美国政府要求：凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都必须符合美国GMP要求。 自1983年以来，各国相继发布了自己的GMP。到目前为止，已有100多个国家、地区或组织制定发布了各自的GMP，分别以法规或指南形式，作为药品生产的管理准则，为实施国际药品贸易中质量证明制度打好基础。 20世纪80年代，我国医药工业开始引进GMP概念。1982年，中国医药工业公司制定《药品生产管理规范》，1985年作为行业GMP颁布，同时还颁布了《药品生产管理规范实施指南》。根据《中华人民共和国药品管理法》规定，卫生部于1988年3月17日正式颁布了《药品生产质量管理规范》。该规范后来又几经修订，由国家药品监督管理局于1999年6月18日颁布，同年8月1日起施行。我国这一新的GMP对药品生产中的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销信与受贿、投诉与不良反应报告、自检等做了明确规定。业已针对中药的特点，列出了对中药生产质量管理的要求，为中医界人士所称道。 1994年2月成立了中国药品认证委员会，对一部分GMP工作做得好的企业进行了GWP认证，为监督实施药品GMP工作打下基础。 1998年国务院行政管理体制改革，成立了国家药品监督管理局（SDA），赋予其监督实施GMP职责。SDA对监督实施GMP做了五项明确规定： ①实施GMP认证制度。将原来由企业自愿向第三方申请认证的制度改为强制实施制度，对认证合格的企业由SDA签发“药品GMP证书”。 ②设立SDA直属的药品认证管理中心，克服了认证工作政出多门的弊端，提高了认证工作效率。 ③制定认证管理办法和工作程序。提高认证工作的透明度，使之做到公平、公开、公正，按程序办事，加快了认证工作进度。 ④制定近期按剂型类别分阶段限期实施GMP工作计划。在规定期限内达不到GMP标准，未取得“药品GMP证书”的企业，将坚决取消其相应剂型的生产资格。 ⑤规定新开办的药品生产企业和新建、改建、扩建的生产车间必须通过GMP认证，才可以按有关规定核发其“药品牛产企业许可证”，提高药品生产准入条件和生产质量管理水平。 这些规定和措施的贯彻执行，大大加强了监督实施GMP的工作力度。1．2 ICH（人用药品注册技术规范国际协调会） 由于国情不同，各国对药品的分类管理审批制度以及各种标准规范都不相同。由于各国标准规范差异，某国药品出口他国时，为符合他国标准，需要按其标准重新进行各种实验，特别是临床试验。为谋求新药注册的进一步对话，协调各国技术要求以达成共识，消除药品世界贸易的障碍；为在确保安全性和有效性前提下，更合理地评价和开发新药，并避免临床试验和临床前实验的不必要重复，节省人力、财力和资源，促进药品研究、开发、生产及管理整体水平的提高，欧洲联盟、美国和日本三方药品管理部门及生产部门组成“人用药品注册技术规范国际协调会”（即ICH）秘书处设在日内瓦。6个参加单位是：欧洲联盟（EU）、欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）、日本厚生省（MHW）、日本制药工业协会（JPMA）、美国食品与药物管理局（FDA），美国药物研究和生产联合会。此外，WHO、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPB）等作为观察员参加了协调会。 迄今为止，ICH共召开了5次会议，第1次会议于1990年4月在布鲁塞尔召开。会议一致认为，应以安全、质量和有效性三方面的技术要求作为药品能否批准上市的基础。为此，起草了11个文件（质量方面3个、安全性4个、有效性4个），同时为每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论有关科技问题、第5次会议于2000年在美国早地亚召开、ICH至今共公布了45个文件。 从某种意义上说，ICH为占世界医药品产值80％的欧盟、美国和日本等17国之间创造了有关药品注册技术的对话场所，也为这些国家药品管理部门与药品生产部门之间创造了对话场所。ICH打破了国与国之间的界限，从病人利益出发，收集来自管理部门、研发部门、生产部门专家的意见，制定统一的技术要求，无疑有利于促进药品的研发、生产和管理，有利于提高新药上市质量和促进国际间的贸易。1．3 我国新药申报技术要求1.3.1 我国《新药审批办法》推动了中药新药研究 1984年我国颁布了《中华人民共和闽药品管理法》，1985年正式实施。配合该法的实施，卫生部颁发了《新药审批办法》等法规。《新药审批办法》中中药审批办法的实施对繁荣中医药事业、对推动我国中药新药研究工作的科学规范和保障人民用药安全有效起到了积极作用。《新药审批办法》颁布实施十几年来，在许多方面给中药新药研究提供了启发，引进了新的实验手段、实验仪器等。 由于《新药审批办法》的实施，1990～1999年，我国共批准一、二、三类中药新药396种，对保证人民健康作出了重要贡献。 2001年2月28日，国家颁布了新的《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。新药品法在原法的基础上进行修订，改了100多处。新法认为，新药管理的中心内容，就是对一个新药能否试用于人体进行临床研究及能否作为药品投入生产的审核和批准。随着新法的实施和药品管理法的颁布，将会对中药新药的研究开发和生产起到更大的推动作用。1．3.2 我国《新药审批办法》有待进一步完善 《新药审批办法》制定之初，有关中药的审评办法尚无先例，只好参考西方化学药品的审评办法来制定，未能全面反映中医药理论的特殊性实属在所难免。在新药品法颁布和即将修订药品管理法的今天，回头来看早年制订的《新药审批办法》，会发现一些不足之处，需要进一步完善。 ①无论西药还是中药的研究开发路线，都是药学研究、药效毒理研究和临床试验。事实上，西药、中药差异很大（下文将专门说明），开发路线应该不同。 ②西药研究中，药效模型易于建立。中药讲证而非病，难以建立证动物模型，更难以建立动物的脉搏模型。况且，验方中药早已应用于临床，其安全性已得到验证，不一定非得做动物药效实验。 ③中药复方中的有效成分很难研究清楚，在中药的药学研究中，是否有必要花很大力气建立中药指标和有效成分，尚需认真加以研究。1．3.3 关于修订药品管理子法的两点建议 随着修订后的《药品法》于2001年12月1日正式实施，药品管理子法的修订势在必行。有关中药法规的修订，应该有利于促进中药的发展。由于中药与西药分属两个体系，中药与西药的审评办法应该有较大不同。我们认为，既然人类药物研究的目标是安全、有效，中药的处方业经长期临床验证，其安全和有效性在一定范围内是肯定的，不一定要与西药的研究路线相同；中药新药临床前药效研究的一些内容似乎可以取消，重在审查安全性及有效性，临床严格按规范执行，有效性的大小风险由申办者承担。 中药新药审评标准可考虑分为三个层次，即：经典方；民间验方、老中医30年经验方（且为医院制剂或相当于医院制剂的协定处方）；创新中成药（单味、复方）。对于前两种，安全性审查过关即可批准上临床，甚至由各省市药品监督局初审后，报国家药品监督局注册司就可以批准上临床。中药的审评应该重在申报生产批文的审查。为此，应加快建立规范的临床评价标准。

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