加拿大的中药监管及面临的机遇和挑战
近年来，加拿大与其他西方发达国家一样，兴起了天然健康产品的潮流，包括传统草药(含中草药)、中国成药、北美本地药物、顺势疗法制剂和维他命及矿物质补充剂等在内的天然保健品在加拿大得到了日益的广泛应用…。加拿大政府自2004年1月1日实施《天然药品管理法规))(Natural HealthProducts Regulations，NHPRs)(以下简称《法规》)以来，已有近4年时间，对中药，植物药进入加拿大市场的监管效应日渐显现。对国内中药产业而言，如何积极开展和加强对这项《法规》的动态跟踪研究，努力争取在最终的过渡期限结束前，推动更多中药产品以合法身份进入加拿大市场，是我们现在必须关注并解决的现实而紧迫的问题。
1 中医药在加拿大的管理历史
加拿大对中医药的监管可分为两个阶段：第一阶段，在2004年1月1日前，中药仅允许以食品、营养品、食品添加剂等形式进入市场，产品不得声明对疾病的预防和治疗用途、不能进入药店等主流经销体系销售、不能给消费者提供更多的安全使用信息，给中药的销售造成了极为不利的影响。由于中医药没有合法身份，市场管理混乱，加拿大当局经常对其采取过分严厉的监管措施；另外，又易因使用不当等原因，引发各种严重的不良反应，引起消费者对其安全性、质量和健康宣称的质疑。中药就在这种“非药非食”中，长期游离于主流医药体系之外艰难的生存。第二阶段，在2004年前后发生了积极转变，在加拿大政府实施生效的《天然药品管理法规》中，首次将天然药，植物药纳入了天然药品的管理范畴，承认他们具有对某些非严重疾病的预防、治疗和症状缓解作用，建立了与药品类似的上市申请、审查批准以及上市后监管等程序，从而在立法上正式明确了中药可以作为一种特殊治疗性产品的法律地位，改变了长期以来中药一直处于“非药非食”的尴尬，是加拿大历史上对传统药物上市监管的一项重要突破。
2加拿大卫生部对中药上市的技术要求
2．1 中药／植物药在加拿大的身份确定
2004年生效的《天然健康产品法规》包括了产品定义、产品许可证管理、经营场所许可证管理、临床实验要求、产品标签和包装、产品宣称、产品不良反应报告等方面的内容，是西方国家针对中草药最为规范而系统的管理法规。该法的出发点在于规范中药等作为一种特殊治疗性产品用于自我治疗、自我选择，而将需要处方的产品纳入《食品和药品法》的范畴管理。
根据《法规》，天然健康产品被定义为：可用于①疾病的诊断、治疗、减轻或预防紊乱或者非正常身体状态，或者相关症状；②恢复、矫正人体组织功能；③修复人体组织功能，如以一种维持或者促进健康的态度修复功能的物质。根据定义，NHPRs主要覆盖传统药(包括传统中药、印度草药等)、顺势药品、维生素和矿物质、草药增补剂、氨基酸、植物种群和基本的脂肪酸，但不包括处方药、皮下注射用药和根据《烟草法》管理的物质或者根据其他立法，如《控制药品和物质法》管理的物质。
根据定义，表明加拿大卫生部在立法上第一次明确了中药与化学药一样具有疾病治疗、缓解和预防作用，承认中药，植物药作为一种特殊治疗性产品的法律地位。加拿大《法规》的出台，实现了对包括中药在内的传统药品的规范化管理，是加拿大历史上对包括中药在内的传统药物和替代药物上市监管的一次划时代进步。
2．2中药，植物药的上市和技术审评原则
与化学新药的审批类似，安全性、疗效和质量仍是产品获得批准的重要前提。申请者必须准备详细的产品申报文件，将包括安全性、疗效和质量在内的信息证据递交卫生部天然健康产品处(Natural Health Produc~Directorate，NHPD)， NHPD将对递交的申请资料内容进行综合审查和评估，符合要求的产品将会被颁发产品许可(Product Licence)，许可号码将用清晰的字母“NPN”(天然产品号)标注于产品标签，表明该产品已通过政府部门的严格审核，可在加拿大市场合法销售。消费者可出于自我医疗(Self-healthcarc)目的，自主选择和使用。在包括产品标签、广告和宣传等方面均须符合非处方药的监管要求(与新药审评要求的比较，见表1)。2．2．1产品安全性的审查要求：包括产品及成份的使用禁忌，已知或未知的不良反应，动物和人体的药理和毒理研究报告，与药品或其他天然健康产品的相互作用情况，是否需要执业药师监督使用，是否合适自我医疗，是否会造成药用滥用或依赖等安全性综述报告。2．2．2产品有效性的审查要求：根据产品注册风险的不同，加拿大卫生部将有效性证据分为五种：①指通过良好设计的随机对照临床试验的荟萃分析(Meta-analysis)，或至少从设计良好的随机对照临床试验(建议多中心临床试验)得出的结论；②指通过其他类型的临床试验而得出的结论；③指完整的描述或观察性研究，比如对比研究或个案分析等；④指公开发表的科技文献、以往产品上市经历、专家委员会报告或其他享有盛誉的药品监督管理机构得出的结论等；⑤指传统使用的相关证据。2．2．3产品质量方面的审查要求：药材鉴别、纯度(杂质及污染)、微生物及相关限量等质量标准；中间产物的生产和工艺控制、质量标准、所用溶剂以及残留控制等；制剂的定性及定量鉴别、纯度、效力、微生物、杂质控制等质量标准；标准化生产工艺，保证批次间一致性的描述，包括使用溶剂、杂质控制等；分析方法描述以及验证措施；产品稳定性试验数据等；其他未列出的技术要求(应参考遵循ICH、美国、欧盟以及世界卫生组织的新药或植物药研发指南等)。
产品上市后，由卫生部所属的已上市健康产品处(Marketed Health Products Directorate，MHPD)负责不良反应收集、安全监测、风险评估、风险降低、风险交流和风险管理工作。按产品的不良反应程度和产品特点(如危害程度、涉及人群范围、产品对公众的曝露程度、危害可逆与否、最易受伤害人群等)，MHPD会联合有关部门在科学风险评估基础上采取相应措施，包括产品警示、召回、证书撤消等。
3中药与化学药申报技术要求的差异比较
与化学药的申请相比，二者在上市前审批、适用法规、上市审评要求、上市后安全性监管等方面均相同，但在申报途径、产品适应症、GMP等方面，存在一定的差异，这也体现了加卫生部对中药／传统药的灵活管理态度。4加拿大与欧美国家对中药／植物药管理政策的比较
目前，许多国家建立了植物药管理政策和法规，但均有一定差别。在美国，根据1994年国会通过的《饮食补充剂健康和教育法令》(DSHEA)，这类产品被统称为饮食补充剂(Dietary supplements)进行管理。在欧盟，根据2004年颁布的《传统植物药产品注册法令》，欧洲范围内对这类产品统一按传统植物药进行监管。对这三个国家，地区不同的法规要求进行比较。
5 《法规》实施以来对天然健康产品市场所产生的影响
自《法规》实施以来，改变了传统药品在加拿大市场混乱的监管状态，通过严格的上市前审批规范了此类产品的管理，提高了市场准入技术和标准门槛，淘汰了一批不符合法规要求的产品。以植物药的申请为例，对单一成分的植物药，约60％～70％的品种由于安全性等原因被拒，而复方草药产品(中药多归于此类)的申报失败率更高，超过80％上。
2008年5月，根据加拿大天然制品行业协会(NAPPA)的统计，自2004年法规实施以来，加拿大已有超过2万种天然健康产品由于不符合法规要求，被迫撤出了该国市场，其中不乏一些著名的天然健康产品制造商供应的产品。但《法规》的诞生也曾遭到来自加拿大国内产业界和行业协会的许多非议和反对。
在《法规》实施以来的4年中，加拿大卫生部已经总共接收了超过2．5万件的产品申请，大量的审评工作使年轻的审评部门NHPD不堪重负，并造成了严重的申报积压，甚至有许多2004、2005年递交的申请到现在还未进入审评程序。为了在不影响审评质量的前提下，加快产品的审批进度，在规定的期限内清理完毕申报积压，加拿大卫生部采取了两方面的措施：①加卫生部于2005年正式启动了业务改善计划(Business Improvement Initiative，BH)，该计划的目标是争取在2010年的过渡期限结束以前，尽快清理完毕已超过1万件的积压申报案件。为此，卫生部进行了许多方面的努力，包括采用更多国际认可的标准来进行产品审查，如参照中国药典标准(加拿大是西方国家第一次提出这种立法考虑的国家)、药品督查合作组织PIC／S成员国的GMP标准、WHO专册标准等。同时增加人力资源等方面投入，以保证有更多人力参与产品的审评过程，建立产品审查的标准化程序，以保证产品审查的一致性等。②考虑参照新药的审查程序，对此类产品的审评开始收费。目前，卫生部NHPD虽然还暂时不对产品申请进行收费，但收费草案早已在2007年底公布于卫生部网站并广泛征询意见，拟将对每个产品收取1260～3610加元的申请费，对每个场地的申请费约为3000加元。此外，也引入了数目不等的场地许可证书更新费和年度产品费，预计这些收费措施将在2009年末以后实施。
目前，加拿大卫生部对此类产品的监管仍然相对宽松，只要产品递交了申请并获得递交号(SN)，就可暂时在市场上销售，产品未来能否获得上市则取决于卫生部对产品安全性、疗效和质量的综合审评结果。但针对某些没有取得递交申请的高风险产品已经展开相关的稽查行动，2010年过后，稽查行动将覆盖包括中药、化学药、生物制品在内的所有治疗性产品。
6对中药申报进入加拿大市场的挑战和机遇
法规中提出要在2010年1月1日以前，所有在加拿大市场销售的此类产品都需向卫生部提交申请，只有在通过审查并获得许可后才可上市，不符合要求的品种将在2010年以后被清理出市场。尽管我国的许多中药品种通过各种渠道进入加拿大，但多数在售的中药尚未递交申请，此外，在产品标签、包装、功效说明等方面也仍不规范，与《法规》中规定的技术要求相关甚远。随着《法规》中规定的2010年最后期限的到来，未能申请并取得许可证书的中药产品将面临被迫撤市的局面，给其在加拿大未来的生存和发展带来了严峻的挑战，如何抓住这一最后期限积极推动优秀的中药品种申报，形势急迫而且势在必行。
目前，在我国现有的传统中药中，多数中药品种来源于古方，在中国或者其他国家已经有数百年甚至上千年的传统应用历史，安全性高、不良反应少、疗效确切，均为产品申报的优势。但部分方剂不能满足50年传统年限要求，中药质量控制的复杂性，加拿大GMP规范等均为制约产品申报进入加拿大市场的不利条件。因此，为改变企业的不利局面，应由国家牵头进行资源整合，组织有经验的国际申报队伍，加强中药申报法规的动态研究，从资金和政策等方面大力扶持国内中药企业的优秀品种进行有计划、有组织的申报，从而推动其以合法身份进入加拿大主流市场。
天士力集团作为国内第一家向加拿大卫生部发起自主申请的企业，复方丹参滴丸和柴胡滴丸两个品种于2008年7月顺利获得了加拿大卫生部颁发的传统药注册证书，可作为非处方药在加拿大进行销售，这一突破具有多方面的积极意义。其中，在探索性申报的过程中，克服了50年传统应用等多项关键性药政和技术壁垒，为申报成功奠定了良好基础，并在加拿大中药申报技术特点、技术法规应用和文件技巧性准备等方面积累了宝贵的经验，愿与国内产业共享，以促进我国更多中药品种以合法身份走向加拿大，促进中药产业国际化的进一步发展。
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