欧盟草药药品管理机构及其职能

汤依娜，邹文俊，刘忠荣，叶祖光 (1．成都地奥集团药物研究所，四川成都610041；2．中国中医科学院，北京100700) 1993年，欧盟委员会根据(EEC)No．2309／93号法规建立了欧洲药品审评管理局(EMEA)，并于1995年1月1日起正式开始运作。EMEA主要负责整个欧盟范围内药物及相关医用产品的技术审查和批准上市工作，并全面负责评价药品的科学性，监测药品在欧盟范围内的安全性、有效性。当时，EMEA下设3个审评委员会：专利药品委员会(CPMP)、兽用药品委员会(CVMP)和孤儿药品委员会(COMP)，依次分管人用药、兽药和孤儿药(指用于罕见病的药物)。但限于当时草药药品的状况，尚无专门的草药药品审评委员会，草药药品一般归入CPMP管理。随着近年来医学的发展，草药药品在疾病预防、保健和康复等方面日益表现出较明显的优势，欧盟也更加重视规范和发展欧盟范围内的草药市场，并积极采取了相应的措施。2004年9月，根据颁布的传统草药药品注册指令(Directive 2004／24／EC)，欧盟正式成立了草药药品委员会(Committee for Herbal Medicinal Products，HMPC)，作为草药药品专门的管理机构，主要负责欧盟范围内草药药品的审批和监管；同时，EMEA下属的药品审评委员会调整为4个，即人用药品委员会(CHMP，主要负责化学药和生物制品管理)、CVMP、COMP和HMPC。但事实上，欧盟的草药药品委员会的形成和建立先后历经了ad hoc草药药品工作组(ad hoc HMPWG，简称ad hoc小组)和草药药品工作组(Herbal Medicinal Product Working Party，HMPWP)2个过渡阶段，以下简要概述ad hoc小组和HMPWP所承担的草药药品管理工作，并重点介绍HMPC成立、管理职能及其开展工作的情况。 1 ad hoe小组(1997年5月一1999年2月) 1997年5月，欧盟委员会、EMEA执行主席和EMEA董事会共同协商决定组建ad hoc小组，该小组成员由欧盟各成员国卫生主管当局、欧洲议会、欧盟委员会和欧洲药典委员会分别派遣的代表组成，并隶属于EMEA。ad hoc小组的成立，一方面是为草药药品的上市许可申请人提供指南；另一方面则是为草药药品审评的主管当局提供指导，以保护公众健康，并希望尽量减少审批过程中的独断专行。同时，作为各成员国交流其在草药药品管理经验的论坛，ad hoc小组的成立对欧盟成员国之间的协调起到了重要的作用。1百97—1998年期间，adhoc小组审阅了欧盟药品管理指令中草药药品上市许可申请的相关内容，主要包括草药药品的管理、质量、安全性、临床有效性4个方面，并以定稿或者草案的方式发表了相应的评 论和建议(见表1)。其中缬草根(Valerianae radix)的核心药品特性概要(core SPC)最终建议稿为以后缬草根的专论／目录奠定了基础。 表1 ad hoe小组工作分类文件 分类文件 内 容 管理 代表欧盟委员会就AESGP(欧洲自我药疗行业协会)“欧盟草药药品状况”的报告发表评论 对“申请人须知”(卷2A)中“文献申请”修改稿的最终评论 对“申请人须知”(卷2B，第1I部分)修改稿的最终评论——“有关植物药(Vegetable Medicinal Products)的化学、药学、生物学文件” 质量 对GMP修改稿的最终评论 对“草药药品质量”指南要点修改稿的最终建议 对CPMP(专利药品委员会)第1I类上市许可变更后的稳定性试验指南要点的评论(草案) 安全性 具有长期上市经验的草药制剂进行非临床试验指南要点的建议 有效性 文献申请中对固有应用(Wel卜establ i shed)草药药品所要求的安全性和有效性证据的考虑要点(草案) 缬草根草药药品特性概要的最终建议 卵叶车前果壳SPC的建议(草案) 2草药药品工作组(1999年2月一2004年9月) 1999年2月，EMEA董事会通过了将ad hoc小组转变为EMEA永久性工作组的训令(Mandate)，在原小组的基础上成立了HMPWP。HMPWP承担的职责有：①制订新的指南和通用标准来解释如何充分证明草药药品的质量、安全性和有效性；②建立并定期更新对已有立法和指南理解的一般性指导(common understanding)；③增补欧洲药典中有关草药药品的相关内容；④向欧盟委员会发表与法规修改相关的意见；⑤进行草药药品仲裁时，应互认可程序促进组织(MRFG)和专利药品委员会(CPMP)的请求发表意见。 1999—2004年，HMPwP继续致力于草药药品管理立法方面的工作，制订了不少草药药品相关的指南性文件。HMPWP的工作文件分为草案工作文件和定稿工作文件，内容大致分为5类：质量、安全性、有效性、药物警戒学、药品管理(见表2)。 表2 HMPWP分类工作文件 分类 文件 内容 质量 草案 草药药品生物药剂学表征需考虑的要点 定稿 HMPWP强调的草药药品一般性问题汇总安全性 安全性 定稿 对长期上市的草药制剂进行非临床试验指南要点的建议(未改动ad hoe小组原文件)有效性 有效性 定稿 关于具有长期上市经验组方固定的草药药品指南要点(未改动ad hoe小组原文件)药物警戒学 药品管理 草案 表明对于使用含甜薄荷萜、薄荷呋喃的草药药品的立场(Position Paper) 定稿 表明对于使用含有草蒿脑草药药品的最终立场 表明对含大豆蛋白或花生蛋白草药药品过敏性的最终立场等药品管理 药品管理 草案 文献申请中对固有应用草药药品所要求的安全性和有效性证据应考虑的要点草案(更新) 定稿 对草药药品核心数据(core data)中不同水平的科学性证据的最终概念性文件(concept paper)等其他 其它 草案 5种草药的核心数据建议稿，例如，猫爪草(Devils Claw Root)、西番莲(Passion Flower)、荨麻根(Nettle Root)等 定稿 十余种草药的核心数据最终建议稿，例如，胡薄荷叶(peppermint leaf)、灯盏花(Calendulae Flower)、卵叶车前果壳(Isphagula Husk 等 3草药药品委员会(HMPC，2004年9月至今) 3．1成立及其职能 2004年9月23日，根据欧洲议会和欧盟理事会2004／24／Ec指令第16h条的要求，草药药品委员会正式成立。由此表明，欧盟已将草药药品正式纳入药品管理范畴，这将进 一步规范草药药品管理，对促进欧盟草药药品的长远发展具有重要意义。 HMPWP改组后成立的HMPC人员组成为：欧盟25个成员国各选派1名代表(Representative)和1名候补成员(A1ternate)，增选成员(Co-opted)2名以及额外聘请的不超过5名草药专家。HMPC现任主席为Dr．Konstantin Keller，自1983年以来一直担任德国联邦药品及医疗用品管理局(BfArM)的部门主任，负责草药、顺势疗法药物(Homeopathic medicinal products)和人智药(Anthroposophic medicinal products)的管理，并在1997—2004年期间担任ad hoc小组和HMPwP的主席，是一位对草药管理具有丰富经验的资深专家。 2004／24／Ec指令中第16h条具体规定了HMPc的职责，主要包括以下几方面：①审评申请相关的详细资料和文件，并对传统草药产品长期应用的证据是否充分给予相关评价和 认可；②含有草药物质(herbal substances)的其它药品被提交给EMEA征询意见时，就其草药物质给出适当的意见；⑨制订欧盟草药物质、草药制剂及其混合物的目录；④负责欧盟 传统草药药品专论的建立；⑤负责与CHMP开展一定的合作等。 3．2工作开展程序及工作内容 HMPC每2个月举行一次例会，会期一般为2日。自2004年9月正式成立后，已分别于2004年9月和11月以及2005年1、3、5、7、9月共召开了7次会议，围绕着HMPC的组织结构、职责、专家成员提名和委派程序以及草药药品管理具体文件的起草等议题进行讨论，并形成最新的相关决议和文件。 HMPc发布文件的流程大致为：草案一经认可后草案定稿一发表定稿的草案公开征求意见一正式定稿发表，通常还会向相关方面(interested parties)如CHMP、COMP等征求意见。 目前，通过提名和委派程序，HMPC已选拔出临床药理学、毒理学专家各1名作为增选成员，并将继续选拔儿科学、传统草药(包括中药)领域的专家作为增选成员，以补充HMPC的专业科学知识，这对加深欧盟对传统草药的了解，促进传统草药的发展，尤其是对中药在欧盟的成功注册将会大有裨益。 3．3 HMPC目前的任务 ①制订草药物质、草药制剂及其混合物的目录及欧盟草药专论。2005年5月12日，删PC发布了欧盟关于制定目录和专论的结构及模板、草药专论定稿时间安排、请求提交专家 意见等6个文件的草案。2005年7月15日又发表了制订固有应用草药药品和传统应用草药药品的程序公开征求意见。2005年9月20日HMPC通过并公开了缬草根、亚麻子、卵叶 车前果壳和卵叶车前子的目录(Entries into List)及其专论的草案，对草案征求意见的工作于2006年1月底结束，制订工作取得实质性进展。 ②准备固有应用草药药品的欧盟草药专论草案。 ③成立质量、安全性和有效性、组织性事务(0rganizational matters)方面的3个临时工作小组以便审阅ad hoc小组和HMPwP在1997—2004年制订的质量、安全性和有效性等相关的指南文件并制订其更新。HMPC积极与CHMP和CVMP的质量工作组(QWP)、安全性工作组(swP)等方面合作与协调，初步制定了“质量标准指南——草药物质、草药制剂和草药药品的检测程序、可接受标准”的修改建议、“草药药品质量指南”的修改建议以及“有关固有应用草药药品和传统草药药品的非临床文件——互认可及使用文献数据的指南文件草案”等文件，并有待正式发表。 ④阐明HMPC对产品注册申请文件内容的相关要求。内容包括：安全性数据和专家报告文件综述的内容和格式；用于支持注册申请，作为药品连续应用至少30年历史的文献或专家证据等。 ⑤重视草药的药物警戒学方面。例会期间初步讨论了含有樟脑、桉油等外用草药制剂的安全性，并通过了一份关于使用黑升麻的肝毒性病案评价报告和一份题为“CPMP自1992 年来具有重大风险的草药药品"的公开声明文件。鉴于以往发生的马兜铃酸、千柏鼻炎片等一些中药不良反应事件，中药申请欧盟注册时必须对产品的安全性问题加以重视。 此外，HMPC结合2004／24／EC指令的要求，正积极探索、讨论以待阐明某些特定问题，如在草药药品中添加维生素和矿物质的要求、固有应用草药药品和传统草药药品之间的界 定以及二者临床安全性和有效性标准、草药药品的原料种植、生产的GACP和GMP要求等。HMPC也密切关注含有草药物质、草药制剂的边缘产品(化妆品、食品补充剂)的问题。在这些问题上虽然尚没有形成正式的定论，但由于与中药在欧盟的注册密切相关，仍然有必要关注这些方面。 从欧盟草药药品管理机构的发展来看，HMPC是在ad hoc小组和草药药品工作组原有工作基础上，扩展了其组织机构和职能。HMPC不仅负责欧盟范围内草药药品的审评和监管， 还负责制订和发布欧盟草药药品有关质量、安全性和有效性方面的文件。迄今为止，欧盟第一个正式将草药纳入药品范畴进行管理，相对于天然健康食品或者食品补充剂的管理，必然 将更规范和严格。欧盟草药药品管理机构的组织方式、药品管理方式等方面都有值得我们研究和借鉴之处。草药药品地位的提高有利于中药申请欧盟药品注册，但同时对中药安全性、有效性及质量控制等方面也提出了更高的要求，所以，在中药申请欧盟药品注册的过程中，必须密切关注陆续制订的这一系列指南文件，尤其是最新发表的文件，并弄清相关的要 求，使产品尽量符合规定，以减少注册过程中的障碍。

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