浅谈德国药品监管

1 德国药品管理的主要特点 1．1 监管机构组织与任务 德国联邦药监局(全称为德国联邦医药产品监督管理局，BfArM)隶属德国联邦健康和社会保障部，与食品检测局、疾控中心和血清疫苗局并列，其职能主要负责管理准入许可和标准制定。员工仅有l 046人，固定员工8 1 7人，具有大学文凭的为342人：从比例上讲，药学人员占2 9％，医药人员占28％，化学人员占12％，生物人员占9％，物理人员1％，其他(如法学、新闻等)占2 1％。三种类型的人，一是公务员；二是固定的专业技术人员；三是临时工作人员。药检所为药监局的内设部门，共有1 4人，四科室由四个科学家分管理化检验、微生物检验、传统药检验和医药制备。全德国药品有6万余种(包括不同商标的商品)，许可审核时约5％需复制检验，95％左右仅作形式审核。各洲机构的主要任务有两方面。一是颁发许可证，根据药品法第1 3条的生产许可 (GMP检查)，根据药品法第72条进口许可，药剂师开业许可。二是监控，药品的流通和进口，生产商、药剂师和批发商，药品广告和临床检查。 1．2药品检验 国家药检所作为药监局的内设机构，其性质与局相同，仅是工作重点为局审核报批药品时作小试生产，再作理化、微生物学和天然药物检验，一般不做抽样检验，至多只作仲裁检验。主要抽样检验均由各洲药检所负责，根据需要再设州以下的药监机构。除国家法定检验机构外，还有社会中介检验机构，法定机构小必经认证或认可，中介机构需经认证认可，取得合法资格后才能为生产企业和药研机构作委托检验。我们参观的药检机构就是从国家办的机构逐步走向自负盈亏的中介机构。他们的检验设备条件先进，特别是基础设施条件好，如水、电和气等管道、实验室内排气设备，清洗仪器设备和洗眼设备等。实验室虽然空间小，但整洁、无气味、无废物，所用的仪器设备(包括玻璃仪器)不必再经检定。因为这些产品很规范，质量要求高，出厂就是计量合格产品，所以仪器上无检定标识。 1．3药品的范畴 德国将用在人体内或体表起到如下作用的物质或制剂称为药物：(1)用来治愈、减轻、预防和识别疾病、痛苦、肌体损伤和病状；(2)用来识别和影响身体的特性、状况、功能和精神状态(诊断用药)；(3)用来替代由人体产生的有效成分和体液；(4)用来消灭和无害化处理病原体，寄生虫及其它。1995年将医疗用品和部件(指具有治疗疾病，达到效果而不属于药品的器械设备)按《医疗用品法》(简称M P G)监管，也由药监局管。用来移植人的器官和角膜的物品严格按《器官移植法》(简称M P G)监管，食品(不能提到疗效)、辅助食品(如减肥品)、化妆品按《食品法》(L M B G)监管，这些均由与药监局并列的局来监管。正式药品分四类。第一类新特药类，系按药品法第49条规定的处方必选药，指具有新成分、新疗效的药物，审查和监管严格，属于副作用的风险估评级别高的药物。第二类是已知成分和副作用的老药(系使用多年，疗效和副作用明确的药物)，按药品法第48条规定的处方必选药，已知副作用大者也与新药一样报告不良反应；第三类是药剂师必备药，包括非处方药，其范围大；第四类是非药剂师必备药，比非处方药管理还松，可在商店中经销，如药用植物、药茶、口腔及咽部消炎液。 1．4 药品的准入许可管理 药品许可的法律依据有欧盟药品管理条例和德国药品管理法，以欧盟药品管理条例和欧洲药典为主，符国药品法和药典应随欧盟法规改变而变，即先服从欧盟规定，再考虑各国实际。可分程序进入，即中心程序(欧洲许可)、非中心程序(折中程序，可到欧盟其他国家)和国内程序三种，有具体的申请许可的步骤。 药商(生产和经营)自己的商标必须在欧洲经济区注册许可后方可进入流通领域，例外者有药剂师配置的常用药剂(每天不超过1 0 0剂，包括中药等外来药)和临床试用药。德国2 O 0 2年经许可的药物公布为：(1)按药品法第4 9条的处方必选药(新特药)占2 5％；(2)按药品法第4 8条的处方必选药(老药)占3 9％，药剂师必备药(包括非处方药)占28％，非药剂师必备药占8％。许可费用依药品法第49条新成分药约56 000欧元，已知药效及副作用的老药(按药效编目备档)约18 000欧元，仿制药(完全仿制)约6 0 O O欧元。这些费用交德国联邦医药产品监督管理局(包括药检费)。许可的文件：一是行政文档，是整个欧盟统一的事务性管理文件，其内容有申请报告、标识、药品说明和专业说明，生产许可等。二是专家评估意见，有关质量、毒理学和临床试验，对行政文件的严格评估。三是需要备案的材料，如质量证明文档，原理学和毒理学测试(动物实验)文档以及临床研究结果和参考文献。前面两档文件是必须提供的，最后备案资料视情况而定。最长保护期为10年，完全相同产品仿制可用原来的资料(双方降低成本)，但需提供吸收、分布、排泄和质革检测报告等。 药品许可每五年延长一次(药品法第3 1条)，由药品经营商提出申请。药品经营商客随时可以书面提出放弃许可或在五年后不再延长的申请。审查部门主要考核有效性、可靠性和质量是否符合现行质量标准的要求?发放许可后由联邦药检局进行严密的监控，严格考察“效用危险比“，任何变动都要承报联邦药检局备案，部分改动必须事先征得联邦药检局的同意。 1．5 药品的风险与不良反应药物风险的概念：不良反应、相互作用(交叉反应)、负面报告、抗药性、滥用、错用、依赖性；缺陷(质量上)：质量、容器、标识、包装说明书、假冒伪劣。制造厂商有保障药物安全方面的任务，有明文规定的义务、宣传、报告、药剂保存、防止仿制假冒，还有对消费者保护责任。法律(制药企业经营法规)规定制药厂商的任务是： “制药企业有责任及时地将在企业运营中获取的有关义务风险的报告；呈报各级主管人员。药商信息员(山主管部门指定)必须在24 h向药监局报告，这种迅速地及时报告也是药监局主查内容，必须建立有效的信息系统， 7 d内发往各地，评估信息后作出处理意见，如撤回等。德国政府了解到2002年全世界关于不良反应的报道有2 1万例，其中95％为企业报告，涉及到德国企业约占l 5％。根据药品法第29条1款规定：严重的副作用和交叉作用必须在l 5 d内报告；要经常报告不严重的副作用和交叉作用，新批药两年内每半年报告风险一次，之后三年内每一年报告风险一次。根据药品法第62条规定，有关的联邦机构必须对人药及兽药在使用过程中产生的直接或间接的风险进行采集、评估并采取相应的措施；协调相关局所处不同危险阶段的合作，要求经销商合作并及时通过有关渠道取得信息。风险分两级，第一级为可指出药品不良反应可能性的风险；第二级为对危害健康有怀疑根据的，即有产生不良反应有相当可能性的药品，根据其可能性分风险程度。当对药品副作用的产生有根本怀凝时，联邦药监局必须采取措施： ①进行动物试验；②对健康人物试验；③对病人临床试验。有关药物安全的问题，德国和欧盟(以及美国)都有相应的规定：共同的责任是收集有关药物危险的信息；评估信息采用相应的协调措施，必要的话，发出药物危险通报，还有协作企业之间相互通报。这对医药厂商意味着制定统一标准机制和工作程序，针对药物危险的信息采集、评估和报告；针对药物制品的科研检测；针对员工的培训。最后才采取相应的措施。 1．6 天然药物 2002年1月，德国药品制造商协会对消费者有关天然药物方面进行调研，在报告中列出数据：如对其可用性， 1970年为52．0％，1997年为65．0％，2002年为73．0％；对不良反应风险问卷估计，认为低风险者化学药品仅12％，而天然药物高达82％，中风险者化学药47％，天然药物1 1％，高风险者化学药38％，天然药物1％，不一定者化学药占3％，天然药物6％；对起预防作用服什么药时，天然药物占79％，不服药l 6％，小一定占5％：从治疗作用选用上分析，普通感冒最多，占6 7％以上，其次是流感约3 2％，失眠、胃痛、消化问题、头痛、精神紧张、循环系统问题、肺炎、疲倦和无力及皮肤病，分别在24％～14％左右；对疗效评估，凭经验者占6 0％，科学已证明者占2 2％，不一定者占12％，不知道者6％；展望50年后，认为更多使用天然药品者47％，一样多者24％，不能决定者21％，比现在少者8％。 联邦药监局对天然药物的许可，主要根据质量、疗效和可靠性。特别是传统使用的顺势疗法的药物，已投入市场多年，而无风险者采用特殊简化规定，即追加许可。对其它天然药物可根据出版科技文献并根据委员会(联邦专家委员会E编制300多种已知成分)目录检索已知成分，也可以自己做药理和毒理试验及临床试验(属新药)。 药材的质量控制，首先是引用药典问题。《欧洲药典》是综合考虑各国情况的，先服从欧洲药典，据说共收载l 20多种天然药物，《德国药典》仅1 0多种，也可引用第三国药典，但需经特许。药典收载的品种，申请人可直接要求生产商把所需文件交给药监局，因为申请人负最终责任，比较容易获得许可，非药典药材，需自己作研究，特别是：名称、定义和结构式，合成法或试制法，鉴别、检查(杂质、小洁成分等)，复杂药物(如草药成分)控制重要成分或组分含量、稳定性、贮存保管，“T S E”条例(埘动物药的检杏规定)，欧洲对纯动物制品检查严格，主要是病性成分。根据药品法第55条规定：药典应考虑到从哪些已经得到认可的药物中，收集有关药品质量、监测、保存、销售及名称等方面的规则，药品只有符合药典中规定的有关药品成分和包装规定的前题下，才能进入流通。优质植物药生产质量管理，相当于我国的GAP，1998年欧洲专家制定、属推荐的条例，有一整套规定，包括栽种、收割、干燥、保存、培训专业人员，不能栽培者而到野外采取者规定更加严格。目的是保持有效成分，避免杂质，质量监测环境的影响，如霉菌／病菌、真菌、重金属、黄曲霉索、杀虫剂等规定微生物检查，重金属限量，如铅5． Omg／kg、镉0．2mg／kg，水银0． 1mg／kg，镉值例外者有亚麻籽、白果和欧蒿草(锯齿草)0．3mg／ k g。桦木叶、金候桃、柳树皮和冬青欧洲标准放宽至O．5m g／ kd。2001年1月1口生效的“黄曲霉素条例”对药品规定：黄曲霉素B1为2．O μ g／kg、黄曲霉素B1、 B2 、G1、G2为4．O u g／kg，黄曲霉素M，为O．05 u g／kg，与食品检查标准一样，防致癌。但抽样代表性要求严格。农药残留在欧洲药典第2．8．13章上规定了34种成分的极限值，可疑但并未上表的成分参照欧盟条例和有关计算，检测方法有组织氯磷结合法及Purethroide法。 1．7成药的监测 常规和非常规检查，药典规定的对药品形式的测试、外观、颜色、气味，耐磨和硬度，密度、p H、折射率，均匀度、重量差异，试管内有效成分溶出度、失效期，其它，有的还需确认有效成分和色素。有效成分含量测定，在不说明情况下最大允许误差±5％，特殊者例外放宽。对复杂合成物的有效成分测试(大量或少=阜=)也可在半成品中测试。植物药主要检查微生物。保质期按药品成分的 95~105％，例外者降至90％。试验保质期_T作的稳定性试验的方法，采取3个月、5个月、短期、长期等测定，列出各项检验结果及建议保存条件下的推荐保质期。 半成品的检测 特别是有效成分整体不能确定的成药和成药的质量主要通过IPC(在生产过程中产生的)确定时，更应作半成品的检测。 1．8信息系统 德国药品信息系统(A M I S)一一公共部分介绍，该部分由一个用德语编纂的信息库组成。公众可以在该信息库检索到有关药品及药物成分的信息。数据库分为两部分：一是药品信息库，成药及其变更数据；二是药物成分信息库，关于药物成分、辅助成分及杂质的数据，该信息库主要存储了依据德国药品法第3 4条规定收集的药品一般信息。 这些药品或是已经得到德国药品当局的许可，或是假定许可，或是许可已被取消。有关许可的相关信息包括：药品名，申请号／处理号(E N R)，许可号，申请人，颁发许可日期，变更事项以及有助于确认该药品的必要信息。A M I S有关要点有：(1)领域为药品，制药； (2)信息库存1 0 3 000条药品信息(药品变更信息4 2 0 000条)，3 3 000条药物成分信息查看信息更新：ht tp：／／www． d i m d i．d e／d e／d b i n f o／ update statushtm；(3)费用分使用许可证及D I M D I的收费两干中，查看http：www．dimdi．de／ de db／vertrag／index．htm； (4)信息库的建立和维护由联邦药监局、联邦消费者保护和食品安全局以及联邦血清和疫苗局共同负责。 2启示 2．1机构的属性德、美、日等国药品监管均设卫生部或健康和社保部，不必另设直属机构，可与食品、保健品、化妆品、兽药、疾控和生物制品并列于某部统一协调管理。药检部门可分为两种性质，一种为药检局内设机构，属法定的检验部门，小必经任何外来部门的认可，但需经实验室认可；二是社会中介组织，自负盈亏，需经认可和审批才能执业，不必一刀切。人员的性质也可考虑三种人，即公务员、专业技术人员和临时雇用工。 2．2标准及许可对中药材、中药饮片和草药应尽快制定或健全标准，规定准入或许可条例及程序，特别是中药饮片的全国标准应及早出炉，也搞许可准入制度，可采用追加或假设(先设定为正常)许可的办法发给准入文号。对草药的管理也应有法可依、有章可循，可限定多少剂试用，经过一定时期并积累一定数据后许可使用，尽快将民间使用的草药合法化和规范化。 2．3天然药物与国际接轨 鉴于欧盟有使用天然药物的习惯及历史，有中心程序这种准入许可程序，还有与我国日益友好和使用天然药物日趋增进的总趋势，中药应抓住此机遇挺进欧盟，勇敢的接受世界挑战，使中药在世界上占有一席之地，不辜负历史使命。

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