对在美国申请植物药制剂专利的分析及对中药方剂研究的思考

中药方剂是中华民族传统文化的瑰宝，也是世界民族医药的重要组成部分。21世纪，中药产业既充满机遇，也面临严重挑战，只有对目前中医药所面临的困境与机遇进行分析，并制定可行的对策，才能在激烈的国际竞争中立于不败之地。 据调查，现今我国的中草药制剂在国际市场上的覆盖率不超过5％，其余的市场均被日本、韩国、欧美等所瓜分。只有210个汉方药制剂的日本，处方主要来自于《伤寒论》和《金匮要略》，原料又大部分由我国进口，但在国际市场上的覆盖率却达到80％。日本津村株式会社是日本最大的一家中药生产企业，其产量占日本生产汉方药的70％，1999年销售额为6．12亿美元，比我国1999年出口中药材、植物药提取物、中成药的总额还高16％。1995—2000年在美国申请的植物药制剂专利中，我国申请的专利仅占3．5％，排在日本、韩国、德国、中国台湾、法国、印度等国家或地区之后。为什么我国的中药会陷于如此尴尬的困境呢?应采取什么对策对中药方剂进行发扬光大呢?笔者现从以下几方面进行分析。 1 对在美国申请的植物药制剂专利的分析笔者以《中华人民共和国药典》收载的约600种中药材的学名为关键词，对1995-2000年问与中草药、天然植物药有关的美国发明专利的文献进行了系统地检索，并对其进行了翻译和整理。涉及中草药、天然植物药医疗保健方面的专利共114项，其中复方专利58项、单方专利56项，单复方比例相当。通过检索与分析，力求从中找出一些国外与国内在中草药研发的区别，对系统检索出的与中草药有关的美国发明专利文献列表作整理分析。所申请的专利中，复方略多于单方。主要集中于几个国家，虽然文献截止于2000年，但与目前的格局大致相仿。因为是反映在美国申请发明专利的情况，所以，美国本土申请的专利占了较大一部分，其中单复方分别占35．7％和48．3％。以下依次为：日本、韩国、德国、中国台湾、法国、印度、中国、英国、意大利、爱尔兰、澳大利亚、匈牙利。其余如西班牙、摩洛哥、尼日利亚、中国香港等均有1项专利。地区包括美洲、欧洲、亚洲、非洲、澳洲。 1．1各国申请的中草药专利存在地域差异 亚洲各国及美国所申请的专利中，复方与单方的比例大致相等；在复方的药味组成中多为常用的中草药，如人参、三七、黄芪、肉桂、丹参等，也有一些为地区的特有草药，如婆婆纳、卡瓦胡椒等。而欧洲国家申请的专利中，所研制生产的天然药物制品则多为单方制剂，其复方也多以原药材提取物混合作为小复方，药味不多，但纯度较高。笔者发现，这5年期间，各国都不同程度地开展了对银杏叶制剂的研发，尤其是德国、法国，其深度和广度足以令我们汗颜。 1．2制剂工艺技术水平较高 从检索出的一些详细的专利文献看，虽未见有关于药材前处理的记载，但有关药材的品种来源比较确定。制剂工艺水平比国内要高，虽也有按原药材粉碎混匀后直接装胶囊或制备成散剂等形式，但大部分是进行了提取分离，包括各药材混合后一起提取，以及分别提取后再混合，然后采用各种制剂技术制备成各种常用剂型，如口服液、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、外用膏剂等。有的采用较先进的色谱技术等制各成注射液，如1996年专利号为5589182的“有关治疗心血管疾病、阿尔默茨综合征及精神抑郁的中草药复方及方法“和2000年专利号为6039954的“治疗胃肠道功能紊乱的草药复方制剂“。产品质量控制多采用一些比较常规的方法，如常规鉴别、微生物学检查等。有些制备工艺控制相当严格，如“有关治疗心血管疾病、阿尔默茨综合征及精神抑郁的中草药复方及方法“的质检手段比较前沿，该专利进行了提取过程的成分动态分析，采用了先进的GC、1HNMR、FT-IR、积分扫描测热法、重量分析法等方法与技术。 1．3涉及病种以多发病、疑难病为主 从所申请治疗的病种来看，一般选择治疗常见、多发及影响面广而轻浅的病症药物制剂为研究开发的对象，如治疗皮肤疾患、脱发等的药物；另外，现代医学治疗效果不理想的病毒性感染(如肝炎病毒、艾滋病毒、流感病毒等)及心脑血管、神经、肌肉一骨骼系统等慢性病、疑难病症的治疗药物亦是主要的研究开发对象。均临床疗效确切。 1．4不同地区的组方思路不同 从所收集的资料可以看出，不同地区在选药、组方方面的思路不同。中国、日本、韩国、中国台湾等思路相似，所用药物多为临床上比较常用的中草药，绝大部分处方是临床医生的经验方，有些是在古方的基础上加减变化而成。如1996年专利号为5589182的“有关治疗心血管疾病、阿尔默茨综合征及精神抑郁的中草药复方及方法“所用的中草药复方是由我国古医籍《摄生秘剖》中天王补心丹加减变化而来；2000年专利号为6039954的“治疗胃肠道功能紊乱的草药复方制剂“中复方III是由《太平惠民和剂局方》中“香连丸“和“四君子汤“加味而成；2000年专利号为6093403“治疗糖尿病等机体糖含量不平衡的草药复方“是由《外台秘要》黄连解毒汤加味而成。研究表明，凡是由中国古方加减变化而成或由中国医生提供的处方，一般来说组方比较严密，比较符合中医方剂的组方原则。 欧美等国家的思路与亚洲不同，其专利产品中有关中草药复方药物制剂的研制开发缺少系统的理论体系指导，基本无中医药复方配伍组方，所选药物有些不属我国常用的中草药。如1998年专利号为5707631的“草药复方”中选用的葫芦巴、野冬青果等：2000年专利号为6042834的“糖尿病草药复方和治疗方法”中选用的黑种草子、土香薷、迷迭香、指甲花叶等。在美国，植物复方制剂只能作为食品补充剂申请专利，所以，美国本土申请的专利中制剂处方多为无毒植物。如1995年专利号为5417979“草药提取物复方”中选用石蒜、金不换、光叶花椒等；甚至有些是植物药与维生素组成复方，如1998年专利号为5820867的“作用为食品补充剂的抗抑郁药物”中用银杏叶提取物、维生素B6、维生素B12维生素C等成分组方。以德、法、意为代表的欧洲国家似乎对单方(单味植物药)更感兴趣，而单方多为建立在化学和药理学研究基础上的活性成分或有效部位组方，其中从银杏叶中提取活性成分的报道较多。 从检索到的资料还发现，国外中草药复方制剂的处方组成中也不乏有毒性的中药，如1997年专利号为5006338的“治疗疣的药物制剂”处方中有乌头；2000年专利号为6077512的“治疗黑足病的局部外用制剂”处方中有附子。 1．5我国对中药方剂专利保护意识薄弱 中国作为中药大国，在美国申请的中草药专利中只有区区的4个，反映出我国在专利保护意识上相当的薄弱。我国几千年积累下来的经方、验方有几十万首，这些经方验方都是经过世代的验证而有效的方剂才流传下来，是一笔宝贵的财富，应该好好保护。据闻，外国很多商家专门收集我国民间的经方验方，并进行研究，对疗效确切的处方，他们就申请专利。我们曾经为国内科学工作者发明了青蒿素而自豪，可惜的是，因为没有及时在国际上申请专利保护，被外国抢先申请了专利。因此，在国际市场上的损失非常惨重。 随着知识经济的发展和经济全球化进程的不断加快，知识产权的地位、作用日益凸现。特别是在国际市场竞争中，在WTO“游戏规则”的普遍规范下，以专利为主要内容的知识产权保护就显得更为重要。 通过对在美国申请专利的中草药文献的分析，可以看到，已有多个国家显示出对中草药的极大兴趣，欧美等国不断在加大投入，时至今日，他们对中草药的基础研究已经取得了相当不错的成绩，而且在经济上也尝到了中草药制剂给他们带来的甜头。如德国、法国的银杏叶制剂，每年都为他们带来丰厚的利润。现今，我国的中药研究开发与欧美相比已经有了一定的差距，与邻近的日本、韩国相比亦显逊色，尤其在高档次的产品上我国更是几乎空白。 2中药方剂研究的现状 中药方剂临床疗效日益被世界所认可，目前，已有多个国家特别是日本、韩国等投入了大量财力、人力，采用现代科学技术对中药方剂进行研究。日本从20世纪70年代开始，就对我国传统的经方进行了深入的研究，如对《伤寒论》中小柴胡汤等方的组方配伍、药理活性、作用机理、化学成分、药物代谢、方证模型等做了详尽的研究；并在六神丸基础上研究开发出“救心丸”。据统计，1993年日本发表了复方研究论文103篇，涉及方剂45个，其中经古方41个、现代方4个：除了在理论上有所阐述外，还进一步开拓了新的功效。韩国的中医方剂研究也十分活跃，1985-1989年间，对我国的80余个经古方和现代方进行了研究，以药效学及传统药理学指标为主，并通过研究转化成产品，其中“牛黄清心丸”一个品种的产值就达0．7亿美元。1994年下半年又成立了韩医药专门机构，仅科研经费每年就有400万美元。 我国中药方剂的现代研究是1956年从药理方面开始的。据不完全统计，1956-1966年10年间，主要科技期刊上有关中药方剂药理的论文仅74篇；20世纪70年代约150篇左右，发展是比较缓慢的。20世纪80年代初期有所发展，据统计，1980-1989年为1 200篇左右。近几年来，方剂研究已呈现蓬勃发展趋势，据1991-1993年全国主要科技期刊上发表的论文统计，有248个科研、教育、医疗单位发表了1112篇有关中药方剂的药理研究论文。 方剂的化学研究20世纪70年代即已开始，涉足于此的植物化学工作者，主要是把它作为开发单体新药的资源，其思路主要是按传统植物化学的研究方法，拆方找出主要药物，然后分离活性成分。如从当归龙荟丸中发现青黛是起主要药效的，最后又从青黛中分离出靛玉红，而成为一个新药。“六五”到“八五”期间，常用中草药化学成分及药理研究、常用中药品种质量的研究为方剂化学的深入研究积累了大量的资料、数据。方剂化学研究也因此成为中医药研究中的热点。 3 对中药方剂研究的思考 对将要进入高龄化社会的2l世纪来说，作用缓和、具有适应多样性的中药复方制剂将是对慢性病、特别是多脏器疾病的老年患者最理想的药物，其重要性将会与日俱增，这为中药方剂的发展带来了良好的机遇。在这个意义上可以说，2l世纪将是中药复方制剂的时代。 但是，由于受中医药传统观念的约束和科技水平的影响，中药方剂在组方理念上没有突破性创新，在中药复方制剂工艺、质量控制等方面没有突破，导致我国中成药的技术含量低、产品质量不高。据海关统计，2002年1-10月，我国中药行业进出口总额为8．84亿美元，其中药材出口2．13亿美元、进口0．59亿美元，中成药出口1．45亿美元、进口4．67亿美元。为了改变目前的尴尬局面，笔者认为应从多个方面对中药方剂进行研究。 3．1加强中药方剂的基础性研究 目前，国家批准的中成药中大部分是中药复方制剂。所以，通过对临床上行之有效的方剂进行系列的基础性研究，不但可以进一步阐明中药复方治病的原理，还可开发成高效、低毒的中成药，并提高我国中药产业的地位和提高国际竞争力。 中药方剂研究对象的选择原则：①所选方剂应该疗效确切、公认，且可用现代药理学模型进行正确表达；②尽可能选择经典处方；③所选方剂应尽可能用于治疗常见病、多发病或疑难病；④方中药味不宜过多，品种不易混杂。 中药方剂基础性研究的程序：①选择适宜的方剂作为研究对象；②按照标准处方，选购标准药材，做成标准汤剂或其冷冻干燥粉末；③采用现代药理学手段正确表达和确认上述标准汤剂或冷冻干燥粉末的临床治疗作用效果；④建立与上述药理学模型平行、简便、可靠的导向分离，用现代化学、波谱学手段测定活性成分的结构；⑤测定复方及组成中药中上述活性成分的含量，探讨活性成分来自哪种中药或来自整个中药复方；⑥在等剂量条件下，比较整个中药复方及其组成中某个目标活性成分的活性强度，探讨复方的组方原理。 3．2进行中药方剂产品的二次开发 中成药是中药复方在市场上的主要形式，也是中医药的主要特色，因此，中药复方的二次开发主要集中在中成药上。产品的二次开发是投资少、见效快的最佳途经，是国际上广泛采用的产品升级换代的通行手段。我国传统名优中成药与现代技术的要求还有一定的差距，但由于在国内外具有知名度，其中有些产品经过长期的临床应用，已经证明具有良好疗效和可靠的质量，以此为载体配套开展先进工艺技术的推广应用，市场风险较小。因此，可参照国际标准，对一些名优中药复方制剂进行二次开发，研制出一批具有高技术含量、高附加值的新一代中成药为主导品种或拳头产品。 我国目前中药复方制剂的有效成分、药效、质量控制及作用机制等方面还缺乏科学的量化指标，在中药材化学成分的定性定量与药效间相互关联等研究方面还缺乏足够的深度，在安全、有效、均匀、稳定等方面还缺乏规范化和标准化。难以取得国际市场的认同。因此，需要对有关复方制剂所用药材的质量、有效组分、制备工艺、药效、药理、毒理、给药方法和剂量、剂型等进行研究，利用多学科手段，开发出高效、速效、长效、优质、安全、稳定、可控、服用方便的新型复方制剂。 3．3建立中药方剂的信息网络系统 中药方剂通过数千年的临床应用，已积累了大量的经验和材料，有关单位虽经过一定程度的整理和收集，但仍然不够系统，特别是在“去粗取精”方面的工作做得不够，出现现存资料分散且难以操作的特点。因此，应充分采用现代信息技术，根据现有的数据库，总结中药方剂的传统使用经验和现代研究成果，建立统一规范的中药方剂的临床疗效评价、化学成分、药理作用、不良反应和其他基础研究成果等，构建中药方剂信息系统，为现代中药方剂的研究开发提供充足、有效、及时的信息。 3．4加强中药方剂的知识产权保护 知识产权保护是国际通用的保护科技成果的法律制度，对从法律上确立对我国中药资源的保护，进而保证我国在国际市场上的竞争力有关键作用。知识产权保护可以促进中药产业研究水平的提高，推动科技创新体系的建立；知识产权保护可以激励广大科技人员的热忱和积极性，保护中药企业技术创新投入的市场回报。同时，知识产权制度还有公开科技信息，促进中药研究与相互交流、互相启发，避免重复研究，有效配置我国有限的人力、财力和医药资源，避免秘方、验方的流失。 由于历史的原因，我国长期忽视对中药方剂知识产权的保护，导致大量宝贵的中药方剂资源的流失。而发达国家由于较早实行了药品专利，在这方面拥有丰富的经验，他们一方面以合作开发名义获得我国的中药方剂知识产权，另一方面又以知识产权为武器，独占被其获取的一些中药方剂财富。因此，我国应加强中药知识产权的研究和实践、普及中药方剂知识产权的有关知识、提高中药行业的知识保护意识、健全知识产权保护法规，以维护我国中药方剂的自主知识产权和利益。在进行中药方剂国际合作和开拓国际市场中，科研机构和企业要学会运用知识产权和国际专利制度来保护中药技术和产品的合法权益。 摘自：《中医药信息杂志》文/施旭光，陈建南，赖小平

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