欧洲传统草药产品注册的简化申请　——《欧洲议会和理事会2 004／24／BC指令》解读

关键词：欧洲；药品注册；解读 化学药物的昂贵和明显的毒副作用，使医疗保健的方向开始向草药和传统医药转移。为了减轻日益加剧的医疗费用负担，不少国家的有关管理部门也逐渐重视传统草药的作用；此外，生产草药制剂的厂家多为中小企业，它们在解决就业等社会问题上起着举足轻重的作用。在这些中小企业的影响下，欧洲诸国和欧盟逐渐开始重视传统草药在医疗保健中的重要作用。 草药在欧洲常以食品的形式——营养补充剂(Dietary Supplement)上市销售。由于未作为药品管理，故时有质量和安全性等问题发生，如在比利时发生的草药制剂引起肾衰的事件。但另一方面，如果按照欧盟以往药品注册法规进行审批(基本上采用化学药物的标准)，一些疗效好、毒副作用低的草药则很难以药品的形式获准进入市场。此外，由于欧盟诸国对草药认识和重视程度参差不齐，故各国之间草药审批上市的技术要求也不统一，从而影响了草药在欧洲的自由流通，也违背了欧洲经济一体化的原则。为此，欧盟制订了专门针对传统草药注册管理的2004／24／EC指令，该指令是对2001／83／Ec指令中有关传统草药条款的修改和补充。它的正式生效必将对欧盟草药管理和市场产生实质性的影响。 在2004／24／EC指令颁布之前，如果草药药品申请在欧盟上市的许可，必须根据2001／83／EC指令的要求，提供几乎和化学药物一样要求的申报资料，如药学、药理学、毒理学及临床试验等研究资料，以证实该药品的质量可控性、安全性和有效性。该注册程序和技术要求不但难度大，而且研发成本甚高。因此，大量的草药制剂尽管有很长的应用史，且其安全性和有效性也已被临床实践所证明，但均因上述原因而不能获准上市销售。此外，欧盟各成员国有关草药的管理法规存在差异性，使一些草药药品在某一成员国可以上市流通，而在另一成员国则不能上市销售。这不仅不符合欧洲经济一体化的宗旨，而且还可能影响到公众的健康；尤其是比利时草药所致肾病事件的发生引起了欧盟各个成员国对草药管理的高度重视。以上是导致2004／24／Ec指令颁布的最主要原因。笔者现就该指令的主要内容作一梗概介绍。 1 欧洲议会和理事会2004／24／EC指令 该指令是欧盟传统草药注册管理的法律依据，于2004年3月31日颁布，同年4月30日生效，并要求各成员国在2005年10月30日之前结合本国的情况具体落实。该指令是专门针对传统草药简化注册而制定的。但仅仅阅读该指令，仍然不能完全明了有关传统草药简化注册的管理规定和技术要求。因为它是欧盟2001／83／EC指令的一个补充和修订，凡是和2001／83／EC指令～致的内容，文中则不再赘述，仅是提示读者：请参阅2001／83／Ec指令的第几条第几款或第几节第几段。它只对新增加或修改的内容加以详细的阐述。因此，要读懂传统草药简化申请的全貌必须在阅读该指令的同时参阅2001／83／EC指令，甚至还要参阅65／65／EEC指令。 　　2草药产品委员会(committee for HerbaI Medicinal Products，HMPC) HMPC是欧盟层面上的草药审批管理机构，它和人用药品委员会、兽用药品委员会、“孤儿药”产品委员会并驾齐驱，同属于欧盟药品审评管理局（EMEA)。 HMPC的前身是Ad Hoc草药组。1996年4月16日，欧洲议会要求欧委会对草药和顺势疗法药物的市场加强管理，并应组建专门针对传统药品的审批机构。1997年5月，由欧委会和EMEA共同组建了Ad Hoe草药组，由欧共体各成员国代表和欧盟权力机构代表、欧委会和欧洲药典委员会代表组成，并直接受EMEA的领导。Ad Hoc草药组全面修正了《草药制剂质量》(Quality of herbal medicinal products)，1998年1月1日，Ad Hoc草药组开始对欧盟各成员国市场上的草药制品进行清理工作。HMPC是在其基础上成立，并完全取而代之，故Ad Hoc草药组已不复存在了。 2004年9月23日，欧盟根据2004／24／EC指令第16h款的要求，EMEA正式成立了HMPC，专门负责草药药品的审批和监管。该机构由欧盟各成员国选派一名代表，另聘不超过5名的草药专家组成。HMPC是欧盟官方首次成立的专门针对植物药的药品管理部门，其成立反映了欧盟对草药认可程度的提升以及对草药审批和监管的重视。 HMPC主要具有以下3项职责：①制订欧盟草药质量标准；②制订欧盟草药物质、草药制剂及其复方的目录；③协调解决各成员国之间在草药注册时所出现的问题。3传统草药上市许可的申请程序 欧盟成员国申请、互认可申请和集中程序三种方式均可。在2004／24／EC指令中，明确地提出传统草药简化注册的申请程序是(欧盟)成员国申请，且可以采用互认可程序。虽然文中只字未提集中程序，但并未排除集中程序的可能性。鉴于HMPC刚刚组建，人力、物力、“智力”似乎还没有完全准备到位，从HMPC的职责中可以悟出，其工作重点并没有放在集中程序的审评上；此外，从申请人角度看，我国中药如果选择简化申请这一类别在欧洲注册上市，目前似乎应首选成员国申请，其次是互认可程序，而不宜贸然采用集中程序，否则欲速则不达。因为集中程序的难度较大，且HMPC尚缺乏传统草药集中程序的审评实践经验，所以，集中程序的难度和时间跨度都较大。相反，在2004／24／EC指令颁布之前，欧盟不少成员国对草药制订了各自的简化申请程序和技术要求，因此，传统草药的简化申请采取成员国程序反而驾轻就熟。 4传统草药的资质 4．1草药药品的定义 以一种或多种草药物质、一种或多种草药制剂以及一种或多种草药物质与一种或多种草药制剂复方作为唯一活性组份的任何一种药用产品。 4．2草药的组成 草药处方中不得含有动物或重金属来源的药味，但处方中允许含有维生素和／或营养素类矿物质，因为这些营养素类的安全性已众所周知，但需说明这些物质对该草药治疗某一适应症所起的辅助作用。 4．3给药途径 只包括口服、外用和／或吸入制剂。显然中药注射剂是不能作为传统草药简化程序在欧洲申报的。 4．4传统草药的适应症限定 无明确的规定。尽管没有草药适应症目录，但欧洲和北美普遍认为，草药的适应症不应当是那些急症、重症或危及生命的疾病。我们对于这一点应当有一个清醒的认识。在该指令中并没有明确指出哪些是适合传统草药的适应症，但在有关文件中，将传统草药归入自我药疗的范畴，而且，“它们要有适合于传统草药产品的独特适应症、它们应当设计为不需要在从业医师管理下的诊断、处方或治疗监视的情况下，便可依照其组成和用途就能使用的传统草药产品”(2004／24／Ec指令第16a条第“1”节中的“(a)”小节)。这表明，传统草药的适应症是有一定范围的。 4．5草药的“传统”时限规定 2004／24／EC指令明确指出，传统草药“在申请日之前至少已有30年的药用历史，其中包括在欧共体内至少已有15年的使用历史”。这里的问题是如何证明该草药已经作为药品在市场上销售、使用。根据该指令和与欧盟药品管理人员的交流，其最重要的依据应当是公开发表的文献资料。当然，提供专家报告或海关进出口文字记录等也是证明文件之一。因此，在中药进入欧洲市场的战略规划中，应尽早地在国外出版物中用外文发表有关中药安全性和有效性方面的研究论文。“欧共体内15年的应用史”是中药作为传统草药进行简化申请的一大障碍。但这并不是绝对的，只要能提供足以证明该中药安全性和有效性的根据，况且，中药有如此之长的应用史，完全可以逾越这一障碍；另外，2004／24／Ec指令中对此也有宽松之词：“对于草药产品在共同体内应用不足15年而其它方面又适合于简化注册者，已接受了传统草药简化注册申请的成员国，应将该产品提交到草药产品委员会，并提交支持推荐该产品的相关文件”(2004／24／EC指令第16c条第“4”节)。此外，还可以用同类草药制剂的文献资料代替。 关于30年或15年时限问题还有一点需要说明：如果某传统草药在长期应用的过程中，其处方中的药味数目或其中药味的剂量减少而成为一个“减化”了的草药制剂，那么，后者在作为传统草药进行简化申请时，可以将原来的草药制剂的应用时间累加在“减化”草药制剂应用时间上。但这种处方药味数量和剂量变化的“逆定理”是不成立的，即如果处方中的药味数目或其中药味的剂量增加而成为一个“加味或加量”的草药制剂，那么，不能将原来的草药制剂应用时间累加在“加味或加量”草药制剂的应用时间上。 5传统草药简化申请的一些规定 5．1有关标签的规定 在药品标签和用户包装说明书上必须声明下述两点：①该产品是仅仅依据于长期使用而确定其某适应症的传统草药产品；②在药品使用过程中，若症状持续存在，或出现说明书中未提及的副作用时，使用者应当咨询医生或称职的健康保健开业医生。 5．2药品广告的规定 在药品广告中应包含如下声明：“应用于该适应症的这一草药产品仅依据长期的应用。” 5．3申请人的资格 申请者必须是在欧洲合法注册的法人机构。这一点和我国对待进口药申请者的要求是一样的。 　　6申报的资料 在传统草药简化申请中，审批的程序并不简化，审批过程中的每一步骤都不减少。所谓的简化，就是申报资料的减免，那么，传统草药简化申请的申报资料究竟哪些研究内容可以减免?2004／24／Ec指令的前言第“(5)”节中阐明了减免内容：“药品的悠久应用史使之有可能减少临床试验，而且根据药品的长期应用和医疗实践似乎也可以确定其治疗学上的有效性。根据药品传统应用的相关资料，已经证明在特定情况下使用它们不是有害的，其临床前研究似乎是不必要的。然而，即便是悠久的传统应用史也不能排除对产品安全性担心的可能性，因此，主管当局有权要求提供所有必要的资料以评价其安全性。药品质量方面(药学)的要求与传统应用无关，因此，有关药品必要的理化、生物学和微生物学的试验是不可缺少的。产品应当符合相关的欧洲药典专论或各成员国药典的质量标准。” 上述内容的要点可以总结为：①传统草药可以减免临床研究；②传统草药可以减免临床前的药效学研究；③如果文献资料充分证明药品的安全性，可以减免临床前的毒理学试验：④药品审评部门根据药品的具体情况有权要求申请者提供安全性研究资料；⑤药学资料不受任何影响，其数量和质量没有任何的减免。 　　7传统草药复方制剂 对传统草药复方制剂并没有特殊要求。但应当注意以下两点：①“传统应用”是指复方制剂作为一个整体的传统应用，而不是指复方中各个单味药各自的传统应用，即各单味药的传统应用并不等于由它们组成的复方也是“传统应用”了。根据欧盟的药品复方法规，这种复方完全是一种新的药品。因此，必须是这个复方制剂本身具有长期应用史方可。当然，制剂中各单味药的有关资料也是间接的辅助性支持依据。②虽然指令中并未对复方组成的药味数目提出具体要求，但如前文所述，欧盟约定俗成地接受5昧或以下组成的复方草药制剂，最好控制在3味或以下；否则，容易被要求提供有关拆方试验的研究结果，以证明每味药对适应症所起的治疗作用。 　　8草药专论和目录 草药专论和目录一般都是由药品管理部门正式颁布、相当于国家标准的官方文件，是一部“准药典”。因此，一旦草药进入这两个官方文件中，颇有鲤鱼跃龙门的“身价”，其申报资料比简化申请的申报资料还要“简化”。如果进入专论或目录，简化申请的申报资料可以不必提供该产品在其它国家被批准上市的证书或证明文件、在欧盟内具有15年销售的记录和证明以及安全性文献综述和专家报告。这些内容是那些没有进入专论或目录的传统草药在简化申请时必须要提供的。由此可见，草药是否进入专论或目录是至关重要的。目前，欧盟草药产品委员会的任务之一就是起草草药专论，由于他们人员缺乏，因此愿意和他国合作共同起草。我国应当积极努力争取参与这项工作，这对中药进入他们的专论和目录是非常有意义的。SFDA一直在和法国药品管理当局密切合作，争取将部分中药列入法国药典。这也是将中药尽快推进到欧洲市场的捷径。 　　9简化申请不被批准的原因 2004／24／Ec指令的第16e条第1节介绍了传统草药简化申请被退审或不批准的原因，即“属于下述情况的任何一种，该传统应用注册将被拒绝：①定性和／或定量组成与声明中的内容不相符合；②适应症和其它的条件不符合第16a条的规定；⑧产品在正常条件下使用可能有害；④传统应用的证明资料不充分，特别是根据长期应用和应用经验来判断，其药理作用或疗效不确切；⑤药品的质量没有获得令人满意的证明”。然而，如果草药进入专论或目录，药品审评部门不得用③和④条的问题作为不批准的理由。 　　10负面影响 在2004／24／EC指令生效之前，欧盟的一些国家允许中草药以营养补充剂的形式进入市场。但该指令实施之后，任何成员国将不再允许草药药品以食品形式按食品法规有关规定而申请上市销售。对于目前已经在欧盟市场上以食品形式销售的草药药品，根据2004／24／EC指令的规定，可以允许这些产品再继续销售7年，在这7年过渡期内完成传统草药药品简化注册。但如果这些草药药品没有30年的使用历史，包括在欧盟没有15年的使用历史，那么，它们就不符合2004／24／Ec指令中传统草药药品简化注册的条件，而只能依据2001／83／EC指令的严格规定而进行常规程序的申请。这些产品如果在7年之后仍不能通过草药药品简化申请或昂贵的常规注册申请，那么，它们将被迫从市场上撤出。这一规定对欧洲的草药或中药商影响甚大，目前他们正在积极地进行相应的准备工作以应对草药管理政策的巨大变化。 　　11 结语 2004／24／Ec指令的颁布，表明欧盟对传统草药认知程度的大幅度提升，欧盟不仅正式地确认了草药的“药品”地位，而且还能够结合传统草药的特殊情况制订较宽松的管理政策，尤其在传统草药注册管理和技术要求上都有相应简化措施，这显然对中药在欧洲注册上市是有利的；但在另一方面，该指令的实施必将终止欧洲草药市场的无序、无监管的状态，从而使欧盟草药药品上市许可更加规范和严格，这对中草药合法地进入欧洲药品市场也带来一定的难度。因此，该指令的颁布对于中草药进入欧盟市场的影响可谓是喜忧参半。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　叶祖光 苏钢强

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