欧盟药品与传统草药药品注册通用技术文件概述

随着由美国、欧洲和日本三方发起的人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的进程，上述3个地区在人用药品申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到2003年7月前，各国对于药品注册申请文件仍然没有一个统一的格式。如在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息：美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结。为解决这些问题，ICH决定采用统一的申请文件格式一通用技术文件(Common Technical Document，CTD)，其目的是节约药品审评的时间和资源，规范各个地区的注册申请，并有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流，更有助于各注册机构之间注册资料的交换。目前，CTD已经成为药品注册国际公认的文件编写格式，申请人在向ICH 3个地区(欧洲、美国、日本)的主管当局提交申请时，所准备的申请文件要求采用CTD固定格式。欧盟通用技术文件(EU-CTD)，将适用于新化学实体 (NCE)、放射性药品、疫苗、草药药品等各类药品申请，即草药药品在欧盟及成员国的注册申请也不例外，申请文件必须采用EU-CTD。按照现行欧盟药品注册法规要求，从2003年7月 1日起，首先在欧盟正式实施EU-CTD，即所有申请人向欧盟和欧盟任一成员国递交的药品申请文件必须采用CTD格式。 1 欧盟药品注册CTD具体内容 CTD文件由模块1～5(共5大部分)组成。模块1，地区性行政管理资料；模块2，研究内容概要和综述；模块3，质量研究报告；模块4，非lI缶床研究报告；模块5，l临床研究报告。模块l是地区特异性的，其内容经由欧洲委员会与各国的主管当局、欧洲药品审评局及有关当事人协商而定。如 EU-CTD文件中模块1是指“欧盟行政管理信息”，具有地区特异性。模块2、模块3、模块4和模块5所涉及的内容在各个地区是相同和统一的，具有“通用性”。因此，严格来讲，CTD是指模块2～4，应不包括模块1的内容(见图1)。 如图1所示，模块1～5的文件结构是～个有特定顺序的有机整体。从内容上看，也可将药品开发过程中涉及的数据分为行政信息、质量(药学)、非临床和临床4个部分，而模块2在后面的模块3、4、5中起到了一个承上启下的中枢作用，使我们看到质量(药学)、非临床和临床申报信息是一个由概括到具体的放大过程。下面简要介绍模块1～5的内容要点。 模块1是指地区性行政管理资料，主要包括综合目录、申请表格、产品资料(产品特性概要SPC、标签、包装说明书)、专家资料等。 模块2是指研究内容概要和综述，由7个部分内容组成，如图1所示。其中，2.1为CTD总目录；2.2为申请药品的一般介绍，主要对药品的药理作用和临床适应症加以简要说明：2.3～2.7为具有相当资历和经验的专家撰写的相关综述 (0veryiew)和概要(summary)，具体包括5个部分，即质量全面概要、非临床综述、临床综述、非临床文字以及表格概要、临床概要。该部分内容在2001年以前一直被称之为“专家报告”。 模块2中涉及“Overview”和“Summary”两个较为相近的术语，有必要加以说明。“Overview”译为“综述”，是由专家对具体研究内容进行综合分析判断，并从专家的角度尽量给予客观评价而撰写的相关内容；“Summary”译为“概要”，主要是以文字或者表格的形式，从完整的研究报告(模块3、4、5)中总结试验结果，进行事实性概括而撰写的相关内容。可见，两者虽同为专家撰写，但内容不同。事实上，模块2旨在总结药品申请文件中有关质量(药学)研究、非临床研究和临床研究的数据，并对关键性数据部分加以处理和分析，提供综述和包括文字及表格格式的事实性概要。 模块3为质量(药学)研究报告，要求提供药品质量相关各个方面最详细的技术信息，涉及原料和药品(制剂)两部分的质量控制内容，主要包括原料药的总体信息、制造、产品特征、原料药生产的控制、参照标准或材料、包装密封系统、稳定性、药品的描述和组成、药物开发状况、生产、辅料的控制、药品的控制、参照标准、包装密封系统、稳定性等。 模块4为非临床研究报告，是模块2.4非临床综述以及2.6非临床概要的具体体现，详细反映了非临床研究的开展情况。主要包括药理学、药动学、毒理学研究报告。 模块5为临床研究报告，是在ICH制定的相关临床指导原则下，按照特定的结构，对所进行的各项临床试验的原理、内容和结果等提供详实报告。主要包括：生物药剂学研究报告、药代动力学研究报告、药效学研究报告、生物利用度、有效性和安全性研究报告等。 这里尚须明确两点：①CTD是一种标准化的文件组织模式，是用以说明申请中所包含的信息应采用的适宜文件结构。一般而言，申请者不应当修改已规定的CTD文件整个组织结构，但可对某些具体内容的格式进行一定修改。如在非临床和临床概要(summaries)中，为了便于理解和评价试验结果，申请者可对提供表格的格式作出一定的修改，以更好地表述表格化技术信息。②CTD文件中，如果某一具体的标题下没有可用的信息或者没有要求提供该标题下的信息，在申请中应注明“不适用”或者“不相关”，但应保留该节的标题和编号。如有必要，可在质量全面概要、非临床综述和临床综述的相应部分，说明缺少某研究的具体原因和理由。 为了便于评价基础数据并有助于审评者更快熟悉申请文件的内容，CTD所表述的信息必须明确、清晰。因此，CTD对文字、纸张均有具体的格式要求：文字和表格须留有页边距，应打印于A4纸上，须留有足够左边距以保证装订后不会难以阅读：文字和表格的字体和大小须便于阅读。叙述性文字推荐使用Times new Roman字体，12号大小；每个模块中首次使用缩写和简写时需进行定义。 2 欧盟传统草药药品注册申请OTD要求 鉴于传统草药药品的特殊性，考虑传统草药药品具有悠久的应用历史，在特定条件下，其药品注册申请不必要进行临床前研究和临床研究，从而减少人力和物力的浪费。针对传统草药药品简化注册申请，欧洲议会和欧盟理事会2004年3月正式颁布了2004／24／E指令。该指令对传统草药药品(Traditional herbal medicinal product)加以了明确的界定，即必须满足以下条件：有特定的适应症、不需在医生指导下使用：有特定的服用方法和剂量；是口服、外用和／或吸入制剂；符合规定的传统应用期限(在申请日前传统使用至少30年，包括在欧盟内至少使用15年)，并具有充分的传统应用资料证明其安全性和有效性。凡是满足上述传统草药药品条件的产品，则可以按照2004／24／Ec指令进行药品简化注册申请。 按照欧盟对人用药法规进行修订的2003／63／EC指令和2004／24／ECIll指令规定，对于符合条件的传统草药药品，申请者仍然必须按照上述欧盟通用技术文件CTD要求递交产品注册申请文件和资料，申请文件结构和内容如图1所示。提交文件包括：模块1文件，但模块1.3“药品特点概要SPC’’中不必提交产品药代动力学的相关资料；模块2中2.1～2.4文件，但不必提交模块2.4、2.5文件；模块3“质量研究”文件；模块4“非临床研究报告”和模块5“临床研究报告”均可减免。需注意的是，模块2.3和2.4文件中，须提供能够充分证明该产品相关功效的文献或专家证据，以及有关该产品安全性综述资料和专家报告或其他用以评价产品安全性的必需数据。 3 欧盟草药药品OTD与我国中药、天然药物注册申报资料的主要差异 为进一步理解欧盟草药药品注册CTD，笔者将其与我国中药、天然药物注册申报资料进行对比分析，发现两者所涉及申请文件的主体内容基本相同，都包括4大方面内容，即行政性信息、药学(质量)研究、非临床研究和临床研究。但就具体形式和内容而言，两者之间仍然存在着一些显著差异。 3.1 注册申报资料与审批程序不同 欧盟新药(包括草药药品)注册申请均是采用一次申请一次批准的形式，即一次性申请批准药品生产。因此，在新药注册申请的CTD申报资料中应包括临床研究在内的所有申请文件和资料。在欧盟进行新药临床研究，虽然要经过相关学术及伦理委员会的同意，但不需要主管药品行政部门的批准。而按照我国2005年最新颁布的药品注册管理办法，与其他新药申请一样，中药、天然药物新药的申请分为新药临床和新药生产两次申请和审批。即要求申请人须按照相关规定完成新药临床前研究，经国家药品监督管理局审批获得新药临床研究批件，再完成新药临床研究，经国家药品监督管理局审批获得药品注册批件、批准新药生产。 3.2 产品申请注册分类不同 按照欧盟CTD要求，目前欧盟对于新申请的草药产品注册尚无进一步的分类。但2004／24／Ec指令对传统草药药品进行了明确界定，实际上是将草药产品分为传统草药药品和非传统草药药品两类。如前所述，传统草药药品可以采用简化注册申请，简化申请资料项目；而非传统草药药品则须按 CTD要求报送全部申请资料项目。目前，我国中药、天然药物新药注册分类细分为9类，每类所需报送的资料项目各不相同。值得说明的是，第6类为中药、天然药物的复方制剂，又细分为“传统中药复方制剂”、“现代中药复方制剂”、“天然药物复方制剂“、“中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂“4类。其中对“传统中药复方制剂”申报资料的要求最为简化，可以免做药理毒理研究，临床研究只需做i00对临床试验。可见，欧盟专门针对传统草药药品的分类与我国对“传统中药复方制剂”的分类有类似的考虑。 3.3 申报资料结构和内容有所不同 按照欧盟CTD要求，新药申请的申报资料须按上述模块1～5的文件格式申报。而按照我国2005年最新颁布的药品注册管理办法，中药、天然药物注册申报资料分为4大部分：①综述资料；②药学研究资料：③药理毒理研究资料；④临床试验资料。综述资料包括1～6号资料，药学研究资料包括7～18号资料，药理毒理研究资料包括19～28号资料，临床试验资料包括29～33号资料。一个较大的不同之处在于，我国注册申报资料一般不要求申请者提供CTD模块2中由专家撰写的相关研究综述和概要，有关药学、药理毒理学、临床3方面的研究资料综述，一般都是由申请人或委托研究方自己撰写，也就是7号“药学研究资料综述”、19号 。药理毒理研究综述”、29号“临床试验资料综述”。另外，需要强调的是，欧盟对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品，欧盟“草药药品质量研究指南(special guidance on herbal medicinal products)”基本套用的是化学药的模板，即模块2.3和模块3中所列项目几乎与化学药品相同，只是要求某些项目针对草药产品做出特殊说明而已。如模块3中3.2．s．1.1“命名”项目，要求提供该草药药品的植物学名、药用部位、草药物质定义等。 对于申请文件结构而言，欧盟CTD要求药品申请资料必须采用上述模块1～5的模块分级方式，而我国注册申报资料采用编号1～33的连号方式。同时，CTD对申请文件编写规范的要求更为严格，如模块2.6明确要求非临床试验结果以文字以及表格的形式进行概述，并列举实例具体说明如何建立表格化概要，严格规范了试验结果的表述，而我国药理毒理研究资料综述尚未做出格式上的规定。 4 小结 CTD作为美、欧、日三方人用药注册统一的文件格式，十分注重研究结果表述的具体化和规范化。由于欧盟已明确规定CTD格式同样适用于草药药品的上市许可申请，所以，熟悉并进一步了解CTD的要求，对中草药开拓欧盟，乃至美、日等国际市场十分重要。可以预见，我国的药品注册申请文件格式也将得到进一步的规范和统一，采用人用药品CTD是我国药品管理与国际接轨的必然趋势。

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