欧盟药品市场准入审批程序之述评

　　2002年，欧盟上网公布了传统草药注册程序指令草案，并于2004年正式定稿、颁布、生效。由于该指令和中药准入欧洲市场密切相关，故引起了我国有关中医药管理部门和学术界的关注。由于欧盟在修订有关人用药品法规时，非常重视法规“纵向“发展的连贯性和延续性，因此，一个新法规的颁布常常不是完全取代旧的法规，而是在旧法规的基础上，对其中一些条款内容进行修改和补充。其结果是，新法规只颁布修订的内容，而不是将原法规和修订部分系统地整理出版一套完整的新法规。传统草药注册程序指令就是这样一个典型例证。该指令似乎是一个“支离破碎”的文件，它不能就有关植物药申报技术要求给人们一个完整的知识，而是使人读起来如坠十里雾中，需要不断地“追根溯源“查阅旧的法规内容。据此，在研究和运用欧盟传统草药注册程序指令时，有必要对以往的法规内容以及新、旧法规之间的相互关系有所了解。 　　笔者为了使国内读者更好地理解欧盟传统草药注册程序指令原文，提供了欧盟有关药品注册审批法规的一些背景资料。由于欧盟是由多个成员国组成，故药品的审批程序既要考虑欧洲经济一体化的统一性，又要顾及各成员国独立自主的个体性。因此，欧盟药品的审批程序既有针对整个欧盟市场的集中审批程序(centralized Procedure)，又有成员国自行做主的非集中审批程序(Decentralized Procedure)，后者包括各成员国自主的“成员国审批程序(Independent National Procedure)”和各成员国之间的“互认可程序 (Mutual Recognized Procedure，MRP)”。由此可见，申请药品上市许可的途径主要有三种审批程序：集中审批程序、成员国审批程序和互认可程序。植物药也是采用这些途径进行药品上市许可的申请，只不过是根据植物药的具体情况而采取其中某一种申请程序罢了。兹就欧盟药品申报程序分门别类作以下介绍。 1　药品集中审批程序 　　药品的集中审批程序是药品在欧洲诸国都能获得批准上市的重要注册审批程序之一。通过欧盟集中审批程序获得的药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售。因此，集中审批程序是药品迅速在全欧洲上市销售的捷径。但另一方面，如果药品经由集中审批程序而遭受不批准的厄运，那么，该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市批准。经集中审批程序而获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前3个月递交到欧盟药品审评管理局 (European Medicines Agency，EMEA)，但有效期总共不超过10年。 　　药品集中审批程序的法律依据有：欧盟理事会第2309／93／Ec号法规、欧盟理事会第93／4l／Ec号指令和第2001／83／EC号指令。最近，欧盟理事会第2004／24／EC号指令和第2004／27／Ec号指令又对第2001／83／Ec号指令进行了修订。其中第2001／83／Ec号指令和第2004／24／EC号指令涉及到植物药产品。 1.1集中审批药品的类别 　　欧盟理事会第2309／93／EC号法令明确规定了哪些药品必须经过集中审批程序。根据EEC／2309／93法规规定，新化合物和生物制品必须按照集中审批程序申请。此外，尚有一部分药品既可以采用集中审批程序，也可以采用其他审批程序。EMEA将适用于集中审批程序的药品分为两大类。 1.1.1生物制品包括：①DNA重组技术；②原核生物和真核生物，其中包括转化哺乳动物细胞活性蛋白质基因编码的控制表达技术；③杂交和单克隆技术。上述任何一种生物技术制备的产品必须向EMEA申请新药上市许可，亦即此类产品只能通过集中审批程序，而不能够采用其他审批程序。 1.1.2新药含有新活性物质的药品，根据申请者的意愿和要求，可按集中审批程序申请。这类新药可以集中审批程序申请，也可以采用成员国申请程序，但一般不采用互认可程序。此类新药涉及一个新的术语，即“新活性物质”。新活性物质定义为一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质，它包括：①已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化学物，因其安全性和有效性与已批准上市的“母体”化学物质有着明显的异同。②某一生物制品物质已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质。③一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。根据药品组成物质性质的不同，EMEA还将经集中审批程序的新药进行如下分类：①化学活性物质药品；②放射性药物；③生物制品；④植物制品。 　　此外，欧盟还在药品的适应症方面也进行了严格的界定。欧盟EEC／726／2004法规明确规定，2005年11月20日以后，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中审批程序申请；到2008年5月20日以后，病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相关疾病将被要求按照集中审批程序申请。因此，草药药品申报的申请者应当根据草药药品的适应症而决定是否选用集中审批程序。 　　总之，集中审批程序适用范围的逐步扩大是欧盟对于药品统一管理的大势所趋，也是欧洲经济一体化和欧洲药品市场统一化之必然。 1.2集中审批的程序及机构 　　负责集中审批的机构是EMEA。EMEA的主要任务是：①在人用药和兽用药的质量、安全性和有效性方面，向成员国和欧盟有关机构提供最好的科学建议；②建立由多国科学家组成的专家组，为通过欧盟审批和成员国审批程序的药品提供权威的药理评估：③在欧盟内制定快速、透明和有效的药品销售许可程序、监督程序和适当的许可吊销程序；④向制药公司提供有关药品研究的建议：⑤通过协调成员国药品监督和检查行动，加强药品的监督；⑥建立必要的数据库和电子联络设施促进医药的合理使用。 　　EMEA下设4个审评委员会：人用药品委员会(Committeesfor Human Medicinal Products，CilMP)、兽用药品委员会 (Committee for Veterinary Medicinal Products，CVMP)、孤儿药品委员会(committee for Orphan Medicinal Products，COMP)和草药品委员会(Committee for Herbal Medicinal Products， HMPC)。它们依次分管化学药和生物制品、兽药、孤儿药 (0rphan Drug，指用于罕见病的药物)和草药(包括中药在内的植物药)的审批和管理。一经EMEA批准，药品便可在欧盟各国自由上市销售。草药品委员会是2004年9月才成立的，它负责草药在欧盟层面的审批，如集中审批和裁决审评(见下文)。 2　药品的成员国审批程序 　　成员国审批程序属于非集中审批程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围是除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。欧盟各成员国都有自己的医药法规，成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同。因此，药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。具体而言，在哪个成员国申请药品上市许可，就要依照哪个成员国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强调的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧洲药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 　　从Internet上(http：／／heads．medagencies．org／)可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页。这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。通过这些网址，可以按图索骥地查阅到欧洲诸国药品审批和注册管理的相关信息。 3　药品的互认可程序 　　互认可程序也属于非集中审批程序范畴。互认可程序并不象集中审批程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求。它是以成员国审批程序为基础。互认可程序的审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认可程序归入成员国程序的项下而不单独列出成为一个独立的申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经由互认可程序进行审批且已经在第一个成员国获得批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。欧盟有关文件规定，互认可程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非有充分理由来否决之。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMEA的人用药委员会(CPMP)有权对传统药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从CPMP的决议。成员国相互认可程序的法律依据是欧盟理事会第65／65／EEC号和第75／319／EC号指令。理事会第93／39／EC号指令又对如何进行相互认可程序作了规定。 　　在运用互认可程序时，有下述两种情况：①当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认可程序申请在其它成员国上市。②医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其它一个或多个成员国提出相互认可的申请。互认可程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认可程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认可程序的第一种情况；300天是指上述互认可程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其它成员国。互认可程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认可程序。这种申请程序是中药进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像“集中审批程序“那样：如果被否定，则该药的欧共体上市之门就被关闭了。 4　欧共体裁决审评程序 　　当一个药品通过互认可程序审批可能会对公众健康带来风险，即在成员国对某个药品上市许可的申请是否批准不能形成统一的审评结论时，可以将这个有争议的案例委托给欧共体进行裁决，亦即在欧共体层面来解决成员国之间的分歧。这就是欧共体裁决审评程序。该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时，通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要。这种审评程序是集中程序的一种特殊形式。

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