国外草药产品存在的主要问题及立法现状

尽管目前美国和欧洲的现代医药学取得了很大的发展，但人们为了进一步提高自身的生命质量以及卫生保健的需要，越来越多地寻求传统草药的帮助。传统草药是补充和替代医学(CAM)的一个重要组成部分。据美国疾病预防控制中心统计，1999年美国有29％的成人使用过CAM，其中10％的人服用草药。女性、教育水平较高、收入较高以及患有慢性病的人最常求助于CAM。 l草药的质量 质量的稳定可靠是草药产品安全有效的前提条件。 1．1标准化问题 在美国，草药产品是作为膳食补充剂管理的。因此，草药产品在上市之前不需要注册审批。由于缺少严格的注册审批，部分草药产品标签上注明的成分与产品的真正成分不一致。部分产品声称具有治愈某种疾病的功效，但往往缺少证据的支持。 为安全和有效地使用植物药，其化学成分和生物活性稳定是基本要求。然而，受植物鉴定、遗传多样性、生长环境多变性、采集方法和提取方法的影响，植物制剂很难达到这一标准。尽管每批产品的质量均符合指纹图谱的要求，但这也不能保证产品一致的药理活性或稳定性。 因为草药中含有复杂的成分，而且有些活性成分往往无法得知，因此草药的标准化往往非常困难。草药产品在美国不实施注册审批，虽为同一产品，但不同的厂商，甚至同一厂商的不同批次，成分含量可能有相当大的变化。对于一些常用的草药产品，美国药典委员会正在制订产品质量标准专论(monograph)。如果草药产品标明符合“美国药典”或“国家处方”，则美国《膳食补充剂和健康教育法(DSHEA)》)要求该产品符合相应的质量标准要求。 1．2掺杂的问题 许多草药产品含有处方药以及重金属。1998年，美国加州卫生部门报告，在该州销售的中成药中， 32％含有未申报的药物，常见的药物包括麻黄碱、氯苯那敏、甲睾酮和非那西汀；10％～15％含铅、汞或砷。美国食品药品管理局(FDA)和其他一些研究人员也报告了草药产品中含有处方药问题，其中常见的处方药包括：优降糖、西地那非(伟哥)、秋水仙碱、肾上腺类固醇、阿普唑他、保泰松和芬氟拉明。 PC-SPES是一种上市销售“增进前列腺健康”的草药，多用于治疗前列腺癌，其疗效报告已发表在一些主要的医学杂志上。初步研究表明，PC-SPES降低了前列腺特异抗原水平，但常出现胸痛，并使性欲丧失。2002年2月，加州卫生服务部报告， PC-SPES中含有己烯雌酚、消炎痛、华发林或这些药物的组合成分，这种产品目前已停止销售和生产。 日本厚生省报告，使用某些膳食补充剂的患者出现肝功能衰竭和甲亢。经查证，这些产品中掺入了N一亚硝基芬氟拉明(N-nitroso-fenfluramine) 、芬氟拉明和甲状腺提取物。到2000年9月20日为止，共有622人致病，其中148人需要住院治疗，3人死亡。这些违规产品均被要求收回。日本厚生省要求厂商对所有进口膳食补充荆进行化学分析。 2草药的安全性 尽管人们普遍认为草药是安全的，但实际上某些草药的使用有较严重的健康风险。除了直接的不良反应和药物相互作用外，还有一种间接的危险，即未证明疗效的某种草药可能会中和、延迟或取代某种有效的常规治疗模式。 2．1确定草药安全性的问题 草药的支持者往往将传统医学长期使用的历史作为其安全的证据，但此类证据有相当大的局限性。植物的急性毒性反应往往是容易识别的，但慢性或潜在的毒副作用却往往不易被察觉。例如，传统草药的胚胎毒性(embryotoxic)、胎毒性(fetotoxic)和致癌作用往往不易发现。虽然马兜铃属植物已使用了几个世纪，但最近发现因DNA加合物形成可能会引起膀胱上皮癌。 另外，西方人应用草药，往往不在传统医学理论的指导下使用。例如，同一种草药加入香烟中，其安全性可能与传统口服制剂完全不同。而且，正常情况下安全的草药在特殊的患者特殊的情况下(如在围手术期)，或与常规药物联合应用时可能会有危险性。 2．2草药与西药的相互作用问题 植物药会通过多种机制改变同服西药的药代动力学图谱。例如，贯叶连翘诱导细胞色素P450同工酶CYP3A4和小肠P糖蛋白，加速多种药物代谢降解，包括环孢菌素、抗逆转录病毒药、地高辛和华发林。有报道加用贯叶连翘会使环孢菌素和抗逆转录病毒药的血药浓度降至治疗水平以下。 草药与西药相互作用的程度还不清楚。但美国最近的一项调查显示了这一问题潜的严重性。在18岁以上的成人中，50％的人在最近l周至少服用过一种处方药。在／>65岁的妇女中，23％的人至少服用过5种处方药。此外，16％的人在服用处方药的同时也服用了一种草药或补充剂。许多美国人并不知晓草药与西药相互作用的危险性问题。这对于治疗慢性病，服用多种药物的老年人尤为危险。 2．3草药统计不良反应的问题 因膳食补充剂在销售前无须注册审批，且对生产厂商没有强制性要求记录、调查或向FDA递交其可能收到的不良反应报告的要求，草药的不良反应报告数量非常有限。2001年，FDA收到约500份与膳食补充剂不良事件有关的报告。因为消费者的身份、住址不详，或无法得知膳食补充剂中的成分以及厂商的身份和地址，FDA往往不能对收到的这些报告进行调查。估计包括草药在内的膳食补充剂引起的不良反应事件，FDA收到的报告远远不足实际数量的l％，而其中只有一小部分得到了适当的调查。 3西方国家对草药的管理 为确保草药的质量及安全性和有效性，西方各国正在逐步加强对本国草药产品市场的有效监控和管理，有的国家正在制定这方面的法规，有的已初具雏形，有的正在日臻完善。 3．1美国的管理现状 美国把大多数草药产品看作是膳食补充剂，因而不作为药品来管理。美国目前尚未发布草药产品的《药品生产质量管理规范》(GMP)，而且在FDA批准其安全性和有效性之前就可以上市销售。依照美国《膳食补充剂健康和教育法令》(以下简称法令)，草药制造商负责标签内容的真实性，而且必须要有支持这些内容的证据。然而，法令既没有提供一种所需证据的标准，又没有要求向FDA呈报证据。依照法令，厂商对控制质量和安全负责，但是如果出现安全问题，举证责任不在厂商，而在FDA，只有这时才能证明产品是不安全的。 法令把草药和其他植物药宽泛地定义为“膳食补充剂”，实质上改变了一些定义、标准和机制，在这种情况下却声称这些产品的有效性和安全性得到了评估和实施。因此这种不当的分类方法造成了严重的和日益增加的公共健康问题。Marcus等对植物药在生产、分析和售后监测方面所固有的问题进行了分析，并提出新的立法建议。这种立法建议会提高政府的监管力度和生产厂商的责任心，确保公民所期待的用药安全。 法令限制了FDA及时将危险的产品从市场上清除，如市场上销售的许多用于减肥和增强体力的膳食补充剂中都含有麻黄碱。与化学结构类似的安非他明一样，这些制剂对心血管和中枢神经系统有很强的刺激作用，可引起脑卒中、心律失常、癫痫、急性精神病、心肌梗死等。FDA已收到1 200份麻黄引起严重不良反应的报告，而不良反应的实际数字无疑还要大得多。美国约有约1 200万人服用Metabolife 356(一种含有麻黄、咖啡因和数种草药的产品)，已登记了13 000次对厂商的投诉。其中数百人需要住院治疗和80起严重损伤或死亡事故。FDA已宣布全面禁止含有麻黄的膳食补充剂的销售，并于2004年初生效。FDA努力获取并回顾了所有关于麻黄利与弊的现有证据，包括药理学、安全性和疗效的研究、不良事件报告和独立的专家复查等。FDA于1997年建议限制麻黄的销售，并于2000年和2003年2月2次修改了建议，禁令得到美国医学会的大力支持。但著名的专家小组和几项临床研究发现，用麻黄和麻黄碱的在推荐剂量是安全的。也有人认为，FDA现在提出的证据缺乏科学性。 FDA称目前市场上已有29 000多种膳食补充剂，而且新产品还在以每年1 000种的速度增加。这些产品的总销售量每年为157亿美元。许多膳食补充剂已出现了不良反应，如服用含卡瓦胡椒的膳食补充剂引起肝硬化、肝炎和肝功能衰竭等。另一种引起肝损害的膳食补充剂是一种减肥药LipoKinetix，2001年11月在收到有些人发生急性肝炎的报告后，FDA警告消费者立即停用。此外，在美国市场上还发现了18种植物产品中含有马兜铃酸，可引起永久性肾损害。在2001年4月FDA向消费者发出了停止使用此类产品的警告。 3．2其他国家的管理现状 在英国，除了一些按药物条例(1968年)注册的传统药物之外，大多数草药都根据1990年的食品条例销售。然而，德国、法国、瑞典和澳大利亚已对草药实施了注册审批制度。 欧盟于2004年4月30日正式发布实施了《欧盟传统草药法令》。该法令系根据传统草药的特点，对欧盟人用药品第2001／83／EC号法令所作的补充修正案。该法令系欧盟首次针对传统草药制订的法规，对统一、规范传统草药在欧洲的注册管理，促进传统草药在欧洲的发展具有里程碑式的意义。 在加拿大，管理着50 000种非处方(OTC)天然健康产品(NHP)的新联邦政府条例已于2004年1月起实施，以“保证加拿大人选择和使用安全和可信的天然健康产品”。 4随机对照试验是草药疗效的保证 全世界使用的药用植物中只有很小一部分经过随机对照试验的严格检查。而草药企业却往往难以开展这样的试验。不少公司认为，草药产品比新合成的药物更难获得专利权，故难以补偿高额的研究成本。不过，随机对照试验是证明任何药物，无论是草药还是常规药疗效的最佳方法和“金标准”。 近年来已报告了一些从不同草药制剂试验中得出的阳性结果，但在考虑所使用的方法和资料质量的情况下，不应接受这些结果。此类试验的系统评价和汇总分析表明，报告的疗效相当有限，需要通过进一步设计良好的研究与有关临床结果或两者共同来证实。 5对美国修订草药管理法规的建议 近年来，公众对膳食补充剂的危害意识已有所增强，而且大多数美国人支持对膳食补充剂的法规进行修订，要求赋予FDA更大的权力，确保膳食补充剂的安全性，清除市场上的不安全产品。不过，要让FDA有效地执行这样一项使命，还需要新的立法。Marcus等提出6项立法建议：①所有公司的地址和电话号码以及负责人的姓名，涉及在美国生产销售的膳食补充剂都应在FDA进行登记。由于有关厂商和经销商的信息不全，目前FDA对膳食补充剂 不良反应的调查严重受阻。②膳食补充剂的厂商应提供GMP的证据，而且应赋予FDA检查厂商记录的权力。草药产品GMP的监督实施，会大大防止掺入其它药物并提高市场植物产品的标准化程度。③厂商应在产品销售前得到FDA的批准。厂商为确保其产品的安全，应承担全部责任，包括为药检支付一些相对较低的费用。④应要求膳食补充剂厂商及时向FDA报告所有的不良反应。对所有处方药和某些非处方药上市后要进行监测。⑤膳食补充剂的标签应包含草药的植物学名称和常用名，可能出现的不良反应(包括草药一西药相互作用的可能性)。⑥除基本营养物和单一维生素及多种维生素制剂外，FDA应组织专家小组复查所有膳食补充剂的安全性。 6结语 随着草药产品在西方国家的日益普及，草药产品在质量、安全性和有效性方面的问题逐渐暴露出来，因此加强草药产品立法管理的呼声也越来越强烈，美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等已纷纷制订了单独的有关草药产品的法律或法规。进一步完善草药产品的法律、法规，加强各国之间的协调配合，及时沟通有关草药产品不良反应方面的信息，应引起各国食品药品监督管理部门的重视。

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