加拿大《天然健康产品管理办法》简要分析

2004年1月1日，加拿大《天然健康产品管理办法》(Natural health products regulations)正式实施。在加拿大，天然健康产品是一个广义的概念，包括传统草药、顺势疗法产品及维生素、矿物质等产品。该管理办法系统、全面，包括天然健康产品的注册、临床试验、生产、包装、标签、仓储及进出口要求等内容。 1 加拿大健康产品法律基本框架及监督管理组织机构 要全面理解《天然健康产品管理办法》，必须首先了解加拿大的基本法律框架。加拿大的法律、法规及规章制度主要包括三个层次，最高层的叫“法” (Act)，下一层的叫“管理办法”(Regulations)，最低层的叫“指南文件”(Guidance documents)或叫作“指南”(Guidelines)、“指令”(Directives)。“法”由议会制订。“管 理办法”由“法”指定的部门发布，系对“法”的进一步细化，往往制订一些具体的程序和要求。“指南文件”系具体管理部门对某一具体事情的指导性意见，不属于法律、法规性文件。加拿大监督管理健康产品的基本法律、法规包括《食品药品法》、《食品药品管理办法》以及《天然健康产品管理办法》。《天然健康产品管理办 法》于2003年6月18日发布，2004年1月1日正式实施。在《天然健康产品管理办法》发布实施前，天然健康产品可通过两种途径申请上市：一种是作为药品，按药品审评程序，经安全性、有效性(包括临床试验)综合审评符合要求，获得药品鉴别号码 (Drug Identification Number,简称DIN)后才能上市；另一种是作为食品上市，但功效宣传受到严格限制。 《天然健康产品管理办法》的发布实施，为天然健康产品提供了一种有别于药品或食品的新的监督管理模式。但加拿大《食品药品法》规定，只存在两大类的产品，不是药品就是食品，因此目前按大类区分，天然健康产品仍属于药品范畴。加拿大卫生部目前也正在考虑修订食品药品方面的法规，拟计划将天然健康产品列入一个单独的类别进行管理。 加拿大卫生部下属健康产品及食品司(Health products and food branch)，负责监督管理药品、食品、医疗器械及天然健康产品等。该司又下设药品处 (Therapeutic products directorate)、天然健康产品处 (Natural health products directorate)等机构，其中天然健康产品处负责天然健康产品的注册审批等事项。 2天然健康产品的含义 天然健康产品包括草药、顺势疗法产品、维生素、矿物质、传统药物及氨基酸等。产品是否属于天然健康产品，必须符合以下两方面的要求：①产品的功效；②产品的原料。 2．1产品的功效 天然健康产品的功效可包括如下几个方面内容：①诊断、治疗、减轻或预防人体疾病、功能失调等症状；②恢复或纠正人体的器官功能；⑧调整人体的器官功能，以维持或促进健康。 2．2 产品的原料 天然健康产品的原料包括：①植物、微生物、动物(非人体)等组成成分；②植物、微生物、动物(非人体)等的提取物或有效成分；③维生素；④氨基酸及其盐结构；⑤基本脂肪酸；⑥上述②至⑤原料的人工合成品；⑦矿物质；⑧益生菌(probiotic)。 值得注意的是，处方药及注射剂产品未纳入加拿大天然健康产品管理范畴。此外，天然健康产品与药品、食品、化妆品、医疗器械等混合组成的产品，则根据其主要功效区别对待，但药品与天然健康产品组成的产品始终按药品进行管理，不属于天然健康产品管理范畴。 3天然健康产品的注册分类及要求 目前加拿大天然健康产品注册申请可划分为四类：①简略申请；②非简略申请；③过渡性DIN申请；④顺势疗法产品申请。 3．1 简略申请 简略申请是指申请生产该产品组成成分已列入加拿大卫生部天然健康产品处颁布的专论集 (Compendium Of Monographs)中的品种。对这类申请，加拿大卫生部将60天内完成所有的审批工作。但如果审批部门认为需要进一步提交资料或样品，则企业补充资料或样品的时间不计算在60天之内。简略申请提交的资料包括：产品注册申请表、拟制订的标签文本格式、动物组织使用申请表(如产品成分中含有动物组织)、有机产品证书(如该产品系有机产品)等。 3．2非简略申请 非简略申请是指申请生产该产品组成成分未列入加拿大卫生部天然健康产品处颁布的专论集中的品种。根据产品使用情况，非简略申请划分为传统功效声明产品及非传统功效声明产品。 3．2．1传统功效声明产品 提交的资料包括：产品注册申请表、支持该功效声明的2份参考材料、其它支持该产品功效的资料、产品安全性综述报告、有机产品证书(如该产品系有机产品)、产品生产有关情况、拟制订的标签文本格式、产品质量综述报告、动物组织使用申请表(如产品成分中含有动物组织)。 3．2．2非传统功效声明产品 提交的资料包括：产品注册申请表、产品安全性及有效性证据综述报告、产品安全性综述报告、有机产品证书(如该产品系有机产品)、产品质量综述报告、拟制订的标签文本格式、动物组织使用申请表(如产品成分中含有动物组织)。 3．3过渡性DIN申请 过渡性DIN申请是指该产品已根据加拿大《食品药品管理办法》，按药品进行注册并取得DIN号码的品种，申请转换成按天然健康产品注册。加拿大卫生部规定过渡性DIN申请的期限为6年，即从 2004年1月1日至2009年12月31日，这类产品可向加拿大卫生部提出简略申请，证明其产品有效性和安全性后即可获得NHP号码。过渡性DIN申请提交的资料包括：产品注册申请表、DIN产品注册证明材料、动物组织使用申请表(如产品成分中含有动物组织)、产品质量标准、拟制订的标签文本格式。 3．4顺势疗法产品申请 顺势疗法产品申请针对的是顺势疗法产品，其提交的资料包括：产品注册申请表、拟制订的标签文本格式、产品安全性综述报告、产品质量综述报告、每一成分在顺势疗法药典中的相应参考资料、有机产品证书(如该产品系有机产品)、动物组织使用申请表(如产品成分中含有动物组织)。 4天然健康产品有效性方面的审评要求 天然健康产品在申请注册时，必须提供产品有效性方面的相关证据。加拿大卫生部将产品有效性方面的证据划分为五类：①指通过设计良好的随机对照临床试验的荟萃分析(Meta-analysis)，或至少设计良好的随机对照临床试验(建议多中心临床试验)而得出的结论；②指通过其它类型的临床试验而得出的结论；③指完整的描述或观察研究，例如对比研究或个案分析等；④指公开发表的同行述评文章，以往产品上市经历，专家委员会报告，或其它具有声誉的药品监督管理机构得出的结论等；⑤指传统使用的有关证据。 加拿大卫生部要求，如欲证明产品是传统使用的产品(即采用第五类证据)，则该产品的连续使用年限必须已经超过50年，且要求提供两份独立的证明材料。这种时限要求比欧盟传统草药注册所要求的30年更为严格。加拿大卫生部认为，之所以要求 50年的时限，关键是考虑到产品在生殖 (reproduction)方面可能存在的不良反应，在两代人的时间(大约50年)里可能比较容易发现。 关于以往产品上市经历，加拿大卫生部要求产品的上市地点是加拿大或其认可的其它地方。考虑到除英语、法语以外，加拿大的第三大语言是广东话，而且中国在传统草药方面具有悠久的历史，加拿大卫生部也认可产品在中国的上市经历，当然需要结合其它证据综合分析才能得出结论。 5天然健康产品安全性方面的审评要求 绝大多数的天然健康产品消费者对产品缺乏一个完整的认识，且通常未在执业医师指导下使用。因此，产品的安全性对天然健康产品就显得尤为重要。加拿大卫生部要求，所有的天然健康产品在申请注册时，都必须提交一份产品安全性综述报告。综述报告主要包括以下因素：产品已知的副反应；动物毒性试验报告；与药品或其它天然健康产品的相互作用情况；是否需要执业医师监督应用；是否适合自我医疗；是否会造成药物滥用或依赖等因素。 对不属于传统使用的产品或未曾上市的产品，除提交上述综述报告外，还应提供该产品的毒理方面的实验数据。 6天然健康产品质量方面的审评要求 加拿大卫生部要求，所有的天然健康产品进口商、生产商、包装商或标签商都必须拥有天然健康产品生产许可证，并规定了二年的过渡期限。即自 2004年1月1日至2005年12月31日，根据《食品药品管理办法》已取得许可证的天然健康产品生产企业，可提出简略申请，证明本企业符合GMP要求后即可自动获得天然健康产品生产许可证。 《天然健康产品管理办法》对GMP提出了较为明确的要求,内容包括厂房、设备、人员、卫生、质量保证、稳定性、文件记录、无菌产品及产品回收等。是否符合GMP要求是能否获得天然健康产品生产许可证的一个前提条件。在《天然健康产品管理办法》起草阶段，加拿大卫生部原本计划要求所有天然健康产品生产许可证的申请人，均必须提交一份加拿大卫生部GMP检查员出具的检查报告或第三方检查员出具的检查报告。但在与企业沟通协商过程中，考虑到企业的负担及有关时限的要求，加拿大卫生部将上述政策作了调整，规定企业内部质量保证人员的GMP检查报告也可作为申请许可证的有效资料，但同时要求该检查人员提供详细的学历、培训等个人简历资料。 7美国、欧盟、澳大利亚与加拿大等相关政策法规的比较分析 天然健康产品在世界各国并无一个明确的定义。在美国，这类产品被称为膳食补充剂(Dietary supplements)；在欧盟，这类产品被称为传统草药；在澳大利亚，这类产品被称为补充医药产品 (Complementary medicines)；在加拿大，这类产品被称为天然健康产品。基于对天然健康产品的不同认识和理解，各国对其制订了不同的政策法规。比较分析这些不同的政策法规，对我们更好地开展中药的监督管理具有重要的参考意义。 7．1 美国 美国膳食补充剂含义广泛，可包括维生素、矿物质、草药或其它植物制剂、氨基酸以及酶、组织器官、腺体等各种物质。膳食补充剂可以是某种物质的提取物或浓缩液，并可以片剂、胶囊剂、软胶囊、口服液或粉末等多种形式存在。根据美国国会 1994年通过的《膳食补充剂健康和教育法令》(以下简称法令)，膳食补充剂的定义为：一种口服产品，该产品含有补充膳食的营养成分。根据法令，膳食补充剂属于食品，归美国FDA的食品安全与营养中心监督管理。膳食补充剂生产企业不必向FDA注册企业。一般来说也不必在产品上市前向FDA注册产品。只有当膳食补充剂中含有新的膳食成分时，企业才必须事先向FDA通报将上市的产品，并证明该膳食成分安全可靠。所谓新的膳食成分，是指1994年10月15日之前在美国上市的膳食补充剂中未含有的膳食成分。目前FDA尚未制定一个专门针对膳食补充剂的《生产质量管理规范》，各个生产企业自行确定其所遵循的规章制度。但FDA正在积极考虑制定这一规范，以确保膳食补充剂的质量。 7．2欧盟 欧盟于2004年4月30日正式发布实施了《欧盟传统草药法令》。该法令系根据传统草药的特点，对欧盟人用药品第2001／83／EC号法令所作的补充修正案。该法令系欧盟首次针对传统草药制订的法规，对统一、规范传统草药在欧洲的注册管理，促进传统草药在欧洲的发展具有里程碑式的意义。法令规定，只有符合下述全部条件的产品才属于传统草药并实施简化注册程序：(1)非处方药：这条规定限制了一些治疗危重疾病的传统草药产品可实施简化注册程序；(2)口服、外用或吸入制剂：这条规定限制了传统草药产品的给药途径，注射剂等不可实施简化注册程序；(3)传统使用年限符合要求：产品必须具有30年以上的使用年限，包括至少15年在欧共体国家使用的年限。(4)产品的原料符合要求：只有源于植物药的产品才可实施简化程序。法令还同时规定，如果植物药当中添加有维生素或矿物质，且维生素或矿物质在其中只起辅助作用，也可按简化程序申请注册。传统草药产品的注册主管部门是各成员国的药品监督管理当局。传统草药产品不实行集中注册程序，即传统草药产品不可直接向欧盟药品注册审评局申请注册。当某一成员国按照法令的规定给予某一产品注册时，其它成员国应该予以相互认可。但这种相互认可有一个前提条件，即注册产品必须具有欧共体草药质量标准或来自欧共体制订的药材、药材原料及混合物的目录，只有这类产品其它成员国才予以注册相互认可。对于注册其它类型的传统草药产品，其它成员国只是参考原注册成员国的意见。 7．3澳大利亚 澳大利亚的补充医药产品包括：草药、维生素、矿物质、营养补充剂、芳香性植物油和顺势疗法产品。根据《澳大利亚治疗物品法令1989》}要求，澳大利亚治疗物品管理局(TGA)负责对补充医药产品进行监督管理。TGA对治疗产品的重要监督管理措施，是建立并维护一个强大的“澳大利亚治疗物品注册登记数据库”(ARTG)。所有在澳大利亚上市、进口或出口的产品都在数据库中列有详细的信息。 1999年，澳大利亚TGA引入风险分析机制，对医药产品的上市前注册及下市后监管进行了一系列的改革。这项改革的最主要内容是将医药产品注册进行分类管理。风险性较高的产品在ARTG中被作为注册类产品(ARTG R)，风险性较低的产品在ARTG中被称为登记类产品(ARTG L)。绝大多数补充医药产品因风险性较低而被列入登记类产品。对于这类产品，TGA在其上市前不作安全性、有效性和质量审评，但对其是否符合有关法规要求进行评估。值得注意的是，这里所讲的不作安全性、有效性及质量审评，仅适用于那些产品中所有成分均在先前已获TGA同意作为低风险性医药产品使用的产品。一旦低风险性产品被批准上市，则纳入ARTG L之中，并在标签中贴有一个独特的AUST L数字。TGA允许作为补充医药产品的成分主要包括：氨基酸、炭、胆碱盐、植物油；植物或草药成分包括植物纤维、酶、真菌、纤维素等；顺势疗法制剂成分、微生素、黏多糖、矿物质、动物组织、脂质体、蜂蜜产品、糖、维生素或维生素原。补充医药产品生产企业在澳大利亚必须获得生产许可证，并符合药品 GMP的有关要求。TGA的GMP检查员将定期或不定期对这些企业进行监督检查。对于国外进口的补充医药产品，TGA也要求进口国生产企业符合澳大利亚GMP有关要求。 7．4美国、欧盟、澳大利亚与加拿大等相关政策法规简要比较分析 7．4．1相同点①监督管理部门一致。天然健康产品的监督管理均由各个国家的药品监督管理当局负责；②对生产企业的GMP要求趋向一致；③保健品正式纳入法制化管理的时间比较一致。 7．4．2不同点 ①定义及范围不完全一致。相对而言，美国的膳食补充剂、澳大利亚的补充医药产品、加拿大的天然健康产品囊括的产品比较一致，范围较广，而欧盟的传统草药定义则比较狭窄；②具体分类不完全一致。在美国，膳食补充剂作为食品对待，而在欧盟、澳大利亚及加拿大作为药品对待；③审批程序不一致。美国的膳食补充剂不用FDA注册审批，而欧盟、澳大利亚及加拿大均需要注册审批。 8结语 近些年来，包括中药在内的天然健康产品正越来越引起世界各国的重视。考虑到天然健康产品的特殊性，许多国家为天然健康产品制订了单独的政策法规，并开始实施产品注册管理制度。学习、理解其它国家的立法思路与经验体会，加强与世界各国特别是欧美等发达国家在政策法规方面的沟通协调，对中药的现代化、国际化具有重要的意义，应引起我们的高度重视。

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