世界各发达国家不断加强药品质量保证体系的建设

——WHO专家谈2 1世纪GMP的发展 WHO(世界卫生组织)药剂规范专家委员会第35次报告提出，“应当优先考虑保证可用的药物，能够按照药品生产质量管理规范(GMP)进行生产，并应具有普遍认可的质量“(2000,7)。在当今迅速变化的世界，出现了许多新的情况，经济力量的全球化，旅游和贸易的扩展，私有化的发展趋势，新技术的出现，生活方式的不断改变和人口数量惊人的发展。这6种变化，对全球的公共卫生事业发生着直接的影响。为适应这种新变化，WHO从 1995年起，对其“人人健康的战略”不断地进行修订。 21世纪对全球人人健康的目标，摆在WHO及其各国卫生事业的面前，其挑战是前无古人的。世界卫生组织专家J．D．Quick指出，在药品和生物制品领域面临的新挑战，主要包括药用原材料、中间体和成品的贸易，生产国际化程度在不断提高。一个严峻的问题是无效和有害的劣质药品还在销售。在WHO的191个成员国中，只有1／6国家建立了较为完善的药品管理体系(WHO药品标准专家委员会第36次报告．2003，12)。对 WHO而言，要满足WHO成员国的需要和期望，维护其药品标准化的作用是极其重要的。此外 WHO还认为，各国必须将其人力、物力集中于卫生工作的既定领域，同时应把基本药物认识及其质量保证，放在最优先的地位。在保障药品(疫苗)质量方面，发展中国家尤其需要国际的支持。在各成员国为药品和生物制品的生产、质量控制、安全性、认证和贸易的区域及全球性的协调，需要各国不断地努力与提高其工作水平。同时世界卫生组织还认为，WHO药品标准化的运动对其成员国就显得越来越重要了药剂规范专家委员会第 35次报告．(2000．7)。 世界卫生组织(WHO)对药品质量重要性的关注是一贯的。进入21世纪，WHO呼吁各国支持对药物效能、药品标准化、药品质量和安全性的监督及管理机制，希望各国在这几方面做出新的努力和贡献。为此，根据国外媒体报道的世界卫生组织专家A．Meshkovs埘的文章(2003，11)，编译了此文，供有关专家及其相关部门参考。 现代世界各发达国家在药品流通领域都实行了许可证检查制度(美国、欧盟各国)，目前各国有关专家都建议使这项制度更为完善，也就是在这一领域内，要广泛地利用现代科学技术成就，确保在这一质量管理体系要进一步加强药品的风险的控制。在GMP管理范围内其新建议的目的是，首先要为了人类的健康，与药品潜在风险的相关各部门，都应不断地改进旧有的工作原则和方法。 同时制药产业的企业研发人员与生产商，也应不断引进采用创新技术，保持或不断提高药品质量的保障水平。 在审议这些资料时专家指出，长期的质量规划的讨论，需要所有对此感兴趣国家来参加，此外应特别指出的是，必须有世界各国按共同的规划，采取一致的步骤才能保证药品质量不断提高。 一、美国的倡议 2002年8月，美国食品与药品管理局(FDA)发出题为《21世纪的GMP规范—药品风险分析的基础和方法》的倡议，这个倡议的提出，正值美国药品生产应用GMP 40周年年会的召开。会上最初发言的意图是想修订现行的美国GMP，其目的是给药品生产企业以更大的自由，使企业在药品生产过程中能够选择先进的新方法。根据FDA专家的意见，，由于制药公司老板担心采用创新技术，会延缓研发的新药进入市场的时间，在这种情况下药品生产才没有采用新的技术与方法。 然而可以预料，这个倡议的真正的动机是希望美国FDA的专家在GMP的范围内，尽快使美国继续保持领先的地位。事实上，早在1963年美国就施行了GMP，在上一世纪的70年代，美国就采用了药品生产卓有成效的工艺制度，以后进一步发展形成美国的GMP制度。近25年来美国的GMP也没有什么大的变化，给人的印象是，由于美国国家法律的特点，对制药生产领域标准的修订是相当困难的。因此，可以追忆到1996年5月引发提高GMP规范的草案一事，在GMP的框架内有关方面文件征求新方案的条款中，由于有明显的错误，这项工作也没有进行下去。 也就是在当时，国际公认的组织WHO、欧盟和 PIC—PIC／S，却都远远走在了美国的前面。人们可以列举上一世纪后25年的许多新措施：规范里使用了灵活的条款(而美国的GMP的规范文件是硬性的标准)，“委托代理人”概念也有了特有的权利和作用，并写进了WHO和欧盟GMP的正式文本。美国的GMP系统主要依靠出版指导性的文件，完善药品检查与改进药品工业生产的指导方法。 2002年秋至2003年春天，在美国、西欧多次召开了有各国标准机关与各国工业部门代表参加的会议，在会议进程中以惯用的方式研究了GMP系统能否进行改革的问题。在美国还讨论了产品质量研究所1995年提出的方案，但在讨论过程中会议的重点发生了变化，如果说原来的意图是对GMP的规则必须修改，那么最近的文件表达了其可修改拟定的范围，并且它仍然在规范的法律基础的框架之内。 2003年7月，在比利时首都布鲁塞尔ICH(药品注册国际协调委员会一一International conference on harmonization for drug applicatioh)召开的会议上，对这一课题也包括其它问题进行了讨论，委员会充分肯定了美国的倡议，并动用协调委员会 6个成员国的专家(美国、西欧、日本管理机构和工业协会)，决定从2个方面继续来解决这个问题： ——在药品研发阶段和药品整个生命的周期内，都必须应用风险分析的原则来进行工作： ——更准确的确定风险管理理论和方法，在实际工作中用整体推进的办法切实保障药品质量的稳定，其中包括GMP。 药品生产商除要准备好，制药领域药品生产应用的质量系统概述的文件外，还应包括GMP。为了进一步说明，3个国家或组织的有关方面加入ICH (药品注册国际协调委员会)的方法，同时还与这个题目有关的6个成员国的委员会，共同采取了一致的行动(大阪、日本，2003，11)。 应当指出，遵照委员会要求参加会议的专家证实，参加会议的日本代表采取冷静的态度，没有发表对美国倡议的看法。显然这考虑到西欧、美国专家对这一问题提出、解决的办法，其将在另一国际组织的框架内，即在FIP(国际药剂师协会)并吸收大多数国家的代表来参加解决，显然要等到荷兰 2003年11月的下次会议来协商。 总结各方面的讨论意见，己综合归纳了几个文件，特别是称作“白皮书”的文件有：《管理制度对创新技术的影响》：还有反映FDA发展趋势，同时还有反映美国创新公司(phRMA一一美国药物研究与生产者协会的观点的资料《质量的设计》；还有欧盟制药工业联合会的《21世纪质量体系与创新管理》。在上述的文件中，应注意其比较重要的资料将在下面文章中进行讨论。 二、最先进的科学技术成就美国的专家应当记得在GMP开始阶段提出的论点，质量不是通过产品检查出来的，它应是在产品生产过程中形成的。在制定药品研发试验方案时，美国FDA都利用多因子分析与数理统计分析指导其研发过程，同时也为其进行工业生产打开了更为广阔的道路。可以预料，只有对过程进行深入地理解，更客观地收集资料，才能决定对药品质量进行分类，以进入生产检查，并按照官方的要求对药品进行监督管理。同时应特别指出，广泛地使用单因子的分析，不能确定药品质量与某些相关作用可变因子(参数)的相互关系。例如，物质的活性特性、辅料的特点、技术设备的性能误差与周围环境的状况(空气湿度、温度的变化等)。对药品生产商的指导，包括在研发过程中所取得重要资料的总结，药品流通准入和注册的申请，换句话说，在美国药品“质量”部分的术语中，质量是药品“生产和检验的化学”(在美国，那里缺少药物研究结果的概念要求，这个概念当然也需要引进)。首先，这里说的是要提供药品研发更详细的资料：技术、分析方法等，最重要的当然还是过程的可靠性，使用数理统计方法的评价。所有这些资料，可使药品管理机关决定试制和与上述申请有关的生产方法，进行调查了解。在某种程度上，对所有药品品种质量检测的分级，主要根据是相关过程客观实际的特性。在药品批量生产过程中，建议引进生产过程工艺分析，这里说的主要广泛使用自动分析仪器，并应结合到生产技术过程之中。在这个问题上，应特别强调生产过程检测典型方法的差异性： ——在试验室里产品样舄的传统分析方法，也就是在生产区域之外的分析(off line—离线)； ——靠近生产过程的样品的试验(at line一一近线)，例如可使用快速的检测方法； ——可借助于分析仪进行样品的选择与分析，以确定原料加工的流水作业线(on line一一联线)； ——包括联接物流的直接感测(in line—在线)，可使用无损坏的检测方法。例如，红光光谱分析(m)、核磁和红外光谱分析(NIR)可进行当时的瞬时检测； ——应用无接触(invasive)方法的检测。例如，通过有观察窗的技术设备(光谱分析等)。 ——应用自动化系统的生产检测设备，可以得到大量的数据。 应用计算机技术与现代信息管理方法，可对这些数据进行整理、筛选，得到科学的结论。因此，利用分析化学、物质鉴定物理方法领域中的现代科学技术成就，必然带来数据处理现代方法的广泛应用。 在生产运行中得到与质量相关生产过程的统计数据，能够不断地充实新的有效数据，同时这对于评价生产过程的可变性和稳定性的预测(process capability studies—工艺分析技术)，都是极好的资料。当资料积累到一定阶段时，企业也能够做出临时产品生产的解决指令(见下)。 三、质量体系 药品质量保证的系统方法是全球一体化后，各国采取的共同要求，药品在它生命周期内的所有阶段(时期)内，都要进行不断地研究与优化，其包括药品的研发、注册、生产和注册后的跟踪检查等。同样也要对药品所有生产环节，从原料(药材)的采购，到成药生产进行综合的评价。 众所周知，药品质量系统最重要的因素是要求生产条件的不断优化，一方面要根据监测的结果，消除系统的薄弱环节；另一方面要依靠不断采用新的技术(包括管理技术)，不断提高药品的质量。应当注意到，欧盟药品生产的指令要求，要追踪药品领域内的一切先进科技发展成果，并在实际工作中得以运用。 应当指出，这个论题在一定程度上，也与医药产业质量保证方面的观念相抵触。近年来在很大程度上，根据企业许可证制度和药品注册稳定性的原则的应用，实际上由于药品管理机关的进入，这种矛盾已趋于缓和，在统称新倡议的框架内，这种许可证应当考虑到用风险管理理论的原则和方法来发放。 据欧盟制药工业协会联合会(EFPIA)专家的意见，应用GMP质量系统的原则，应当清楚地划分必须强制执行的规定，与此相对的是建议要求做到的规定，各国也应做到积极地去贯彻执行。这个新问题的提出就意味着，从本质上强调在选择实行GMP标准的方法上，给生产商提供更大的自由。同时这在欧盟制药工业协会联合会的文件中，GMP规定了制药生产商的责任，都写得十分清楚。在药品的“质量建议”中，对药品研发阶段的过程中，同样在生产过程中都要支持质量系统，并对药品的生产特殊性负有重要的责任。 四、风险管理 在相关文件的论述中多次指出，在药品质量保证领域一切努力的最终的目的，仍然是药品的生产 首先是必须保证安全、有效地用药。在药品生产中风险管理原则的利用，最重要的是必须对上述提出的方针进行深入地理解，只有在这种情况下，才能够判断过程稳定程度并能够及时做出预见的判断，同时也能根据药品批量生产过程得到数据，判断药品生产可能发生的突发事件。 提出的另一问题是，风险率能给药品消费者带来潜在性的危险，相反它的发生也与对生产过程熟知、了解的精细程度呈正比关系。根据这一点，药品管理机关要依靠有说服力的注册过程参数的数据资料，以确定不同的检查方法。这涉及到对注册资料精心地阅读、理解、审评水平的高低，注册前和注册后生产检查的次数与深度，其决定也是可变的，它可以使生产商决定采用最合理的生产条件。实际上可利用这种办法，给药品生产商发放临时的药品生产许可证。这里所指的是，在药品生产周期完成后，根据对生产检查的结果，药品不能直接投入生产时可采取的办法。这种办法从1985年起，各发达国家就已应用于暂时的药品生产。注射剂的“参数生产原则”，是指没经过灭菌实验只根据灭菌过程参数的评价生产的药品。例如，进行高压灭菌时，只根据温度、蒸气压力、持续时间、汽压指示器等。 目前发达国家对药品生产条件变化，依据其风险水平可分为劣质药品和给消费者危险性的标准以下的药品2个等级。对每一类药品等级的变化，取决于药品管理机关的相关制度或其通知所提出的理由。要记住最常见的形式是它的合同与通知书。——标准的变化(例如有效成分的改变)需要进行新药注册，最好是发放新药注册证书时，提出新的申请才能得到较好的结果，同时还要注明证书发放时间与有效期； ——根据药品管理机关的书面规定，对生产条件进行较大的变动，必须提出申请或补充已注册在文件卷宗内的文件，同时不改变原注册号与药品注册的有效日期； ——当药品管理机关暂时通知对生产条件没有较大变化时，这也就是没有等待的期限。这在药品管理机关没有同意的情况下，企业不能进行药品生产，同时也会给企业发去相应的指示； ——日常的变化(不太重要的)一般是发出后续的通知，其内容包括年度的质量报告，而有些国家缺少这个概念，在材料中只反映企业当年质量验收的情况。 在讨论倡议的框架内，更深地还涉及到风险程度的分类问题，这不仅和生产条件有关，同样也与过程本身相关。同时这也与药品有关，因为药品生产使用了这些过程。根据这一点，这取决于制药公司——生产商，能把多少风险带给消费者。随后，又提出了药品管理机关检查的问题，加大力度对风险大的药品生产进行检查，相反对风险小的药品生产，应当降低检查强度。显然这些建议是正确的，对进行药品研发阶段的制药企业，应当降低药品生产检查力度。 五、管理职能 这也是在这企仅要提高药品生产质量的水平，特别是美国还计划加强药品许可证检查制度。为此相关的因素有： ——要提高药品管理部门干部的素质，应当聘请药学、制药工艺等领域有高水平技术素质、具有认证经验的专家，到药监部门工作； ——要按照药品生产工艺，建立一支专门化的认证、检查的队伍，应当特别指出的是，目前在美国还没有这样的机构； ——按照注册资料的需要，进一步使“质量部门”系列化； ——应把对注册资料的审评、药品生产技术水平检查和对GMP的检查有机地结合起来，同时也应不断加强与药品许可证检查部门之间的联系； ——已列入企业生产部门生产大纲的修改，必须事先与注册机关进行协调同意后方可执行。 ——确立国家根据风险预测制定的药品检查大纲的重要地位； ——提高各方面对制药企业指导方法的水平，其包括药品管理机关出版更详尽、清楚的检查资料，说明执行的政策和拟定检查办法会议的进程与专家的意见等。 六、对工业发达国家与发展中国家药品管理部门的重大影响 关于保证药品质量的理论和实践发展的争论，在已实现工业化的国家已争论了好长时间。这些工业化国家与个别发展中国家，正值其加入WTO前后的一段时期，许多法律、法规的建立，要尽快与发达国家接轨，对药品管理法修改，应有利于建立全球药品贸易的新市场。因此，对这些国家药品管理、技术政策的改革、标准的修订和调整，对这些国家医药产业的发展将产生重大的影响。在这里应着重指出，提高药品管理部门专家的评审水平，建专菇藩瀚遇潢淤以茬酞伍，巩固，，质量部门”的注册制度。制药企业的生产商，应在检测过程中不断地采用先进的技术、信息技术和管理的新措施。 了解发达国家加强药品质量保证体系建设的新发展，了解这些争论的内容，同样可以使我们想起某些已遗忘的论题，由此可得到二点重要结论： 一是，对药品质量的认识，不能只用本国“国内药品质量标准”来理解，它首先是为保证全球人’类健康发展的安全性。 二是，产品质量的范围，指产品应当具有达到一定要求的质量，不是仅靠加强检查的方法就能达到的(例如，只靠认证、检查、审评等方法)。一个生产周期结束后，药品的质量的保证，不能只依靠在药品研发过程或在药品每一生产过程中，专用的技术措施的应用，就能达到目的。

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