国医大师王琦：中国式精准医学——九体医学健康计划

精准医学的利器是基于基因测序的靶向治疗。九体医学的利器是九种体质辨识与调理，这一全因素、全过程、全图景、系统化、整体化的医学模式，能进行疾病预测、预防和干预，不仅体现“同病异治”，还体现“异病同治”。实施“九体医学健康计划”，或为用中国式办法解决医改这一世界性难题的有益探索。

自2015年1月，美国总统奥巴马宣布启动“精准医学”计划以来，“精准医学”一时在我国科学技术界成为热门话题。我们应如何理解和看待“精准医学”计划，是沿着奥巴马的道路亦步亦趋，还是走出一条中国式的道路？中医学对此又能有何作为？
 
“精准医学”计划是通过分析人群的基因信息、环境因素和生活方式，了解疾病形成机理，进而为开发相应药物、实现“精准治疗”铺平道路。精准医学计划的思路在于针对每个个体进行精准测序，并使我们所有人都能获得自己的个体化信息，实现个体化精准治疗。精准医学的理念与中医“同病异治”的理念是相通的，即病是相同的，但是因为病人的不同，带来了治疗的不同。
 
清代名医徐灵胎提出：“天下有同此一病，而治此则效，治彼则不效，且不唯无效，而反有大害者，何也？则以病同而人异也。”治疗要考虑“病同而人异”，这体现了个体化的思想。我认为“个体化诊疗”可以这样定义：个体化诊疗是基于以人为本、因人制宜的思想，充分注重人的个体差异性，进行个体医疗设计，采取优化的、针对性的治疗干预措施，使之更具有有效性和安全性，并据此拓展到个性化养生保健，从而实现由疾病医学向健康医学的转化。

精准医学计划三大难题待解

精准医学毋庸置疑体现了新的医学朝向，并将引发医学革命，但它也面临诸多需要思考的问题。
 

其一，庞大的人口数字决定了时间和过程的漫长。世界人口总数73亿，美国人口总数3.2亿，中国人口总数13亿。面对如此庞大的人群，针对每一个个体进行基因测序并全方位收集代谢组、微生物组等信息，再根据这些信息组成的知识网络进行个性化治疗策略的研发，是一个庞大的数字命题，将经历一个极其漫长的过程。至少目前中国人群的全基因组数据库还非常缺乏。
 
其二，基因测序能否体现生命整体特征？精准医学主要是基于分子生物学的基因测序，但每个生命个体，不仅是一个生物体，还是一个有思想的人，一个社会的人。这样的复杂生命现象不是单一的生物学方法能够解释的。大量研究事实表明，许多疾病都受心理、社会等多因素影响。疾病的多因素和人类生命的复杂性，单靠基因测序能否体现？当然“精准计划”除了测序也考虑了“环境因素和生活方式的影响”，但如何诠释人的有机整体性尚待解决。
 
其三，基因测序能否实现疾病防控的预期？人类疾病目前有26000种，新生疾病仍不断发生。复杂性疾病如癌症、糖尿病的基因调控十分复杂，如何从这些疾病的基因调控网络中找到驱动基因，阐明这些基因的功能以及基因调节的分子生物学和表观遗传学机制，还有很多工作要做。因此，通过基因测序防控疾病，恐怕还有漫长的路要走。
 
九体医学是系统的中国式健康计划

现在我们看到美国、俄罗斯等大国、强国还没有很好地解决国民的医疗健康问题。李克强总理指出，要用中国式办法解决好这个世界性难题。中国应该有自己自主创新的健康计划。我们提出的“九体医学健康计划”，就是基于个体化诊疗思想，具有现代科学体系特点，包括明确的概念与内涵、完整的理论体系、明确的研究范畴、反复的证实研究、标准化建立及国际共享等要素的中国式自主创新健康计划。
 
“九体医学健康计划”运用模块化的思想将人群分成九大类，既体现个性化，又体现系统化。注重人群的“个体差异性”和“整体趋同性”两个属性。目前该计划已构建出“九体医学学科体系”，从概念、理论体系到研究范畴构建了理论框架，从流行病调查到宏观、微观水平进行了系列实证研究，并且形成了判定标准，实现了在健康管理、慢病防控等方面的推广应用。“九体医学健康计划”是策应当今医学朝向，策应慢病防控以及老年健康的中国特色健康管理计划。
 

九体医学的理论体系
 
九体医学是以九种体质分类理论为指导，研究九种体质特征和与疾病的相关性，从而指导疾病预防、治疗、养生康复的医学。
 
九体医学的理论架构，总括来说包括4个基本原理和3个科学问题。
 
4个基本原理 一是“体质过程论”，认为体质是一个随着个体发育的不同阶段而不断演变的生命过程。这就是说，在人体的发育过程中，体质的发展经历了幼年、青年、壮年、老年等不同阶段，每一阶段的体质都具有其不同的特点。二是“形神构成论”，认为体质是个体躯体素质与相关的心理素质形成的相对稳定的统一体。三是“环境制约论”，即环境对体质的形成与发展始终起重要的作用。在个体体质的发展过程中，生活条件、饮食构成、地理环境、季节变迁等对体质均产生一定的制约影响。四是“禀赋遗传论”，即遗传是决定体质形成和发展的主要内在因素。毫无疑问，体质差异，个体体质的形成在很大程度上是由遗传所决定的，不同个体的体质特征分别具有各自不同的遗传背景，这种遗传背景所决定的体质差异，是维持个体体质特征相对稳定性的一个重要条件。
 
3个科学问题 一是“体质可分”，人群的个体差异性和群体趋同性，构成了体质可分的理论基础，即人有差异，可辨；人有趋同，可分。二是“体病相关”。不同个体的体质特征分别具有各自不同的遗传背景，它与许多特定疾病的产生有密切关系，不同的躯体内在有它的不同发病趋向。三是“体质可调”。体质的稳定性是相对的，随着生长壮老的生命过程及外界因素的影响，其具有动态可变性，而这种变动可以通过调整而得以恢复。
 
九体医学的研究范畴
 
九体医学的研究范畴包括九种体质特征、九种体质辨识、九种体质与疾病相关性、九种体质调治四个方面。
 
九种体质特征体质特征包括四个维度特征，即形态结构、生理机能、心理特点、反应状态。这四个方面共同构成了个体体质差异的基本要素，体现了整体研究人体生命现象的思维模式。以模块思想将人群聚成九大类体质特征。
 
九种体质辨识体质辨识是以人的体质为人知对象，从体质状态及不同体质分类的特性，把握其健康和疾病的整体要素及个体差异。此方面致力于九种体质辨识工具的研发，如目前已有成年版、老年版、小儿版量表，还有兼夹体质辨识技术、计算机三维模拟技术等。
 
九种体质与疾病的相关性基于“体病相关”相关理论，进行九种体质与疾病相关性的流行病调查、分子生物学研究。
 
九种体质调治依据九种体质特征及与疾病的相关性，制定防治原则，选择相应的治疗、预防、养生方法，从而进行因人制宜的干预。
 
自1978年以来，经历了文献研究、临床观察，流行病学调查、推广应用，建立标准，到微观研究等六个阶段。文献研究是原始依据，并通过临床和流行病学调查得以确证，在此基础上形成标准，并进行推广应用和微观实证研究。
 
九体医学的实证研究
 
通过全国范围21948例人群流行病调查，证实了人群中确实存在九种体质类型。并证实九种体质具备微观生物学基础，为体质分类提供了客观依据，如以系统生物学的方法对各型体质的生物学特征和遗传基础进行研究，获取了9种体质的特征性基因谱，以及8种偏颇体质与平和体质的差异表达基因；运用基因多态性（SNP）分析技术，揭示了痰湿体质、阴虚体质、阳虚体质的特异基因位点及其生理功能；以代谢组学的方法测定外周血和尿液的代谢产物谱，获取阴虚、阳虚体质的代谢标志物。
 
九体医学的标准化
 
依据体质特征将人群体质进行分类，聚类形成九种体质模块，编制《中医9种基本体质分类量表》，形成《中医体质分类判定》标准，建立体质分类标准化工具和方法，为个体化健康管理提供有效解决路径和抓手。该标准目前已被270所医疗科研机构应用，产出1536篇国内外科研论文。发表的“9种基本中医体质类型的分类及其诊断表述依据”被中国科学技术信息研究所评为“2009年中国百篇最具影响国内学术论文”之一，截至2015年6月16日，被引频次高达1072次。
 
九体医学的推广应用
 
九体医学覆盖了生命全周期，已形成儿童、成年人、老年人等不同年龄层体质辨识量表及调体方案，这为解决健康辨识个体化差异问题提供了抓手，可直接应用于健康评估。通过九体健康评估后，再进行生活行为指导、养生保健、医疗干预和个体化顺势健康管理服务，做到因人施膳、因人施保、因人施养。
 
九体医学已进入国家公共卫生服务体系，逐渐成为基层医疗卫生服务机构的重要工作。国家中医药管理局已遴选确定了235家“治未病”单位并建立体质辨识中心，体质辨识技术已在全国32省市医疗卫生服务机构投入使用。同时，通过九体医学，还可以形成低成本家庭自我健康管理方案，如利用拔罐、刮痧、运动、按摩、食疗等，进行情志调摄、饮食调养、起居调摄、运动保健、穴位保健。
 
九体医学在国际上的影响力也在不断扩大。九体医学学术著作《中医体质学》韩文版已重印3次，日文版重印了6次，《中医体质量表》英、日、韩文版得到应用。美国哈佛大学、康奈尔大学等一批西方学者指出，他们所称的“功能整体性医学”，只是刚刚开始考虑这些问题，但还没有给出特殊功能变化和一个明确定义的框架。而中医体质学是经过时间检验的方法学，将有利于全球性公共健康。

九体医学可解精准医学三大难题

“九体模块”思想为个体生命特征研究提供新模式
 
大海捞针式的个体基因测序耗时耗力，工程庞大。“世界上没有两片完全相同的树叶”，也“没有完全相同的两个人”，但是不同的树叶个体又有它们“共同的特点”。人群也是同样，既有个体遗传差异性，如遗传因素多样性及后天因素复杂性。其次也呈现群体趋同性，也就是相同的形态特征、相同的生理特征、相同的心理特征、相同的环境适应能力、相同的疾病倾向性。如此一来，就有体可辨，有类可分。“九体模块”思想就是建立在此基础上。
 

“九体模块”思想，是指将庞大的人群放入九个模块中进行管理，分别为平和质模块、气虚质模块、阳虚质、阴虚质、血瘀质、痰湿质、湿热质、气郁质、特禀质模块。通过国家973计划“基于因人制宜思想的中医体质理论基础研究”，我们已经初步完成九个模块内涵的建设。每个模块涵盖相应体质类型的外在宏观可辨识的特征、内在分子生物学特征，还包括心理特征、自然社会适应能力、发病倾向、干预措施等一系列信息。如果某个个体被辨识为“某一体质”，我们就可以从模块中获取相应的分子特征、心理特征、自然社会适应能力，并可通过体质进行疾病易罹性的预测，获得落地实施的干预措施。
 
如有乏力、语音低怯、易出汗、怕风、易感冒等表现的人可归为气虚体质，而气虚体质多伴随性格内向、情绪不稳定、胆小不喜欢冒险等心理特征；外周血mRNA表达谱呈现共同的特征，即ATP、GTP 结合基因和MHC Protein 结合基因表达下调，提示脂肪酸代谢受损、AMPK活动抑制，导致机体容易产热减少、食欲缺乏及体重下降。并且对外界环境适应能力较差，不耐受寒邪、风邪、暑邪。而这一类人则容易罹患反复发作的上呼吸道感染、内脏下垂、绝经后骨质疏松症、慢性肾功能不全、女性不孕症等。
 
课题组通过对800篇体质与疾病相关性文献进行汇总分析，发现痰湿体质是高血压、高血脂、高尿酸、糖尿病、代谢综合征的高危体质；血瘀体质是冠心病的高危体质；特禀质是哮喘发生的高危体质。患病人群调查，痰湿体质与糖尿病并发症的发生密切相关等；通过九种体质，我们可以将疾病进行归类研究。而这一思想恰好解决了在茫茫人海中进行基因测序实践及经费投入浩大的问题。需要强调的是，“九体模块”是一个开放式的模块，可以通过吸纳现代前沿的分子生物学技术及其他的前沿科研成果来充实和完善。我们可以基于现有的“九体模块”基础，进一步扩大样本量，进行九体基因测序，获取九体遗传信息，找出九体易罹疾病的分子靶标，进行相应干预措施的研发。
 
九体医学为多维度把握生命特征提供新方法
 
九体医学通过对九种体质形态结构、生理机能、心理特点、反应状态等4个维度特征的把握，并依据4个维度特征进行体质状态和体质分类研究，可以做到全因素、全图景、全过程描绘生命特征。如形态特征，包括高矮胖瘦、皮肤质地、毛发疏密，不同体质特征不同；生理机能如代谢的快与慢，不同体质也不相同；对社会适应能力也是不一样。我们描绘一个人不能用单一的因素判断人的问题。通过多维度的体质特征描述可解决基因测序仅展现生物学特征的局限性。
 
目前，中医体质学吸纳现代主观量表测评技术、现代分子生物学技术、生物物理学技术等，初步构建了以中医体质为核心的健康状态测量，已完成九种体质或者部分体质等生物学维度、遗传学维度、心理维度、自然社会适应能力维度等四个维度12个方面的测评。
 
体质土壤论为疾病防控提供新途径
 
“体病相关”论告诉我们，某种体质易患某一种或某一类疾病。比如，痰湿体质的人容易发生中心性肥胖、高血脂、高血糖、高血压及代谢综合征，这得到了流行病学和分子生物学的印证，由此我们可以通过辨识痰湿体质来预测易患疾病。而通过改善痰湿体质土壤，可以预防相关疾病的发生，阻断疾病的发展，实现不发病、少发病、轻发病。这种从体质角度认识和治疗疾病的理念，我们称之为“体质土壤学说”。
 
通过痰湿体质判定，实现代谢性疾病早预测。流行病学发现痰湿体质是代谢性疾病的高危体质，结合现代分子生物学技术，发现痰湿体质未病人群即出现代谢紊乱倾向。痰湿体质外周血全基因组表达谱结果显示，差异基因明显富集到与代谢相关的功能上，上调基因富集到血小板脱粒、凝血、血管内皮细胞迁移等功能，下调基因富集到细胞内胆固醇运输、细胞内磷脂稳态、阻断脂肪分解、阻断巨噬细胞泡沫化、激活IκB激酶抑制剂等功能。差异基因信号通路分析结果显示，痰湿体质可能存在在胰岛素抵抗、PPAR信号通路、脂肪酸延伸信号通路等经典代谢信号通路激活状态。说明痰湿体质具备代谢紊乱分子基础及动脉硬化、血栓形成等潜在风险。
 
通过痰湿体质调节，实现代谢性疾病“未病先防”。已明确痰湿体质人群虽然为“未病”人群，但属于糖尿病高危人群。课题组招募痰湿体质未病受试者，并运用化痰祛湿方进行干预疗效观察，发现该调体方可以明显改善胰岛素敏感性（ISI）、降低载脂蛋白B/A比值（apoB/apoA）(P <0.05)，改善体重、体重指数（BMI）、臀围等肥胖指标明显下降(P <0.05)，降低了痰湿体质罹患糖尿病的风险。
 
通过痰湿体质空腹血糖受损人群的调节，实现代谢性疾病“欲病救萌”。课题组招募痰湿体质已经出现空腹血糖受损的受试者，进行调体降糖方干预疗效的观察和比较。发现通过调体降糖，受试者空腹血糖（FPG）、apoB/apoA、腰围、腰臀比明显下降( P <0.05)，同时胰岛素抵抗（IR）程度显著降低、ISI显著升高(P <0.05)，实现了糖尿病空腹血糖受损的逆转。

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