尹常健教授：治疗肝硬化用药规律分析

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，是一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，主要病因包括乙型肝炎，丙型肝炎，酒精性肝病，脂肪肝，自身免疫性肝病等等。临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累，严重危害病人的身体健康。我国属乙型肝炎高发病区，研究表明慢性乙型肝炎患者中发展为肝硬化的年发生率为3%,5年累计发生率约为16%。所以探索防治肝硬化发生和减轻肝硬化程度的方法和药物具有重要的临床意义。近年来中医药对于肝硬化的研究取得较大的进展,在病因病机方面，李佃贵等认为肝硬化是由正气虚衰、浊毒内侵所致，李普认为本病肝脾肾亏虚为本，气血水搏结为标，气虚血瘀、脾土衰败是其基本病机。中医药治疗中，医家多采用辨证论治，如李纲将本病分为肝郁脾虚型、气滞血瘀型、气滞水停型、湿热内盛型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型六型进行选方用药。有的医家根据自己的临床经验制定专方治疗肝硬化，郑广成等应用肝病回春丹3号（淫羊藿、猪苓、鳖甲等）治疗乙肝及肝硬化病人100例，疗程3个月，结果表明患者症状及体征明显改善，乙肝病毒e抗原阴转率为76.83%，透明质酸恢复率78.57%，层粘蛋白恢复率78.26%，证明本方通过抗炎、保护肝功能及抗肝纤维化等作用机制发挥了良好的疗效。虽然中医药治疗取得了比较多的应用成果，但是临床研究缺乏可重复性，另外应用数据挖掘手段研究肝硬化中药用药规律的研究还比较少。中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台，运用规则分析、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，将古籍文献或名老中医治疗疾病的处方进行分析，为发现疾病的发展和用药规律创造了条件，具有重要的临床价值。尹常健教授是山东中医药大学附属医院主任医师，二级教授，博士生导师，全国中医药传承博士后合作导师，全国第四批、第五批名老中医学术经验继承指导老师，享受国务院政府特殊津贴。尹教授从事肝病中医临床研究40余年，对肝炎、肝硬化等疾病的诊疗有着丰富的临床经验。本文应用中医传承辅助平台（V1.1），分析尹常健教授治疗肝硬化的谴方用药特点，探讨其肝硬化的用药作用机制，归纳治疗肝硬化的组方用药配伍特点、药物种类与常用剂量，总结尹常健教授抗肝硬化的用药规律与诊疗经验，以探讨出安全有效的用药方案，为肝硬化的防治提供新的思路。

1.资料与方法

1.1 处方来源

2013年1月1日-2013年12月31日间，山东中医药大学附属医院肝病科尹常健教授门诊治疗肝硬化患者的435首治疗处方。

1.2 处方筛选

参照2011年肝硬化中西医结合诊疗共识，选择明确诊断为肝硬化患者的治疗处方。剔除对象：合并心、肺、肾等其他严重原发疾病患者，数据收集不准确者。

1.3 中药名称的规范

参考《中国药典》的名称，对处方中的中药名称进行统一规范，如甘草、炙甘草统称甘草，黄柏、盐黄柏统称黄柏，酒当归、当归统称当归，山药、炒山药统称山药，酒五味子、五味子统称五味子等。

1.4 分析软件

中医传承辅助系统（V1.1）软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.5 处方录入

将上述筛选的处方录入中医传承辅助系统（V1.1）。考虑录入过程中可能出现的纰漏，在录入完成后，由两人负责数据审核，以确保数据准确性，从而为数据挖掘结果的可靠性提供保障。

1.6 数据分析

选择“中医传承辅助系统”的平台管理系统中的“方剂管理”模块，将整理好的方剂数据逐一进行录入，建立关于肝硬化的方剂数据库。然后通过中医传承辅助系统（V1.1）软件中数据分析模块中的“方剂分析”功能，进行统计分析与用药规律的挖掘。

2.结果

2.1 药物频次统计

对录入数据库的治疗肝硬化的435首处方中的药物进行“频次统计”，可得到241味中药频次从高到低的排序。其中使用频次在20以上的药物有83味。（见表1）

2.2 用药模式及网络展示

在中医传承辅助平台中的“方剂分析”界面上，点击“组方分析”中的“组方规律”，设定支持度个数为87（相当于整体数据的20%），置信度为0.9，再分别点击“用药模式”、“规则分析”、“网络展示”模块，即可得出相应结果。

2.2.1用药模式
共得到86种药物组合模式，其中药对组合有50条，3味药的核心组合有32条，4味药的核心组合有4条。所有模式中共包含中药21味，即甘草、水红花子、马鞭草、醋莪术、醋鳖甲、茵陈、砂仁、三七粉、郁金、茯苓、浙贝、白术、泽兰、黄芪、豆蔻、鸡内金、厚朴、薏苡仁、车前子、冬瓜皮、大腹皮。 

2.2.2 规则分析
选择支持度为20%，置信度为≥90%的治疗肝硬化方剂组成药物关联性分析。（见表5）从关联性分析的研究中可以看出，在治疗肝硬化的方剂中，单味药中甘草、茵陈、砂仁、三七粉、马鞭草、鸡内金、郁金、茯苓等常配豆蔻，药对中甘草、鸡内金常配豆蔻，甘草、醋鳖甲常配豆蔻，白术、砂仁常配豆蔻等，三味药中鸡内金、醋莪术、醋鳖甲常配豆蔻，豆蔻、醋莪术、醋鳖甲常配鸡内金，水红花子、鸡内金、醋鳖甲常配豆蔻。置信度为≥95%时，单味药中茵陈、马鞭草、水红花子常配豆蔻，药对中甘草、醋鳖甲常配豆蔻，水红花子、醋鳖甲常配豆蔻，泽兰、醋鳖甲常配豆蔻，三味药中水红花子、醋鳖甲、鸡内金常配豆蔻。

2.2.3网络展示
网络展示功能将支持度≥20%下所体现的用药模式中所包含的中药药物之间的关联性进行网络化展示。

图1 药物之间的关联性网络化展示

2.3基于熵方法的用药规律分析及基于无监督的熵层次聚类新处方分析

根据筛选出肝硬化方剂数量、综合经验判断和不同参数提出数据的预读，选择相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到治疗肝硬化方剂中241味中药两两之间的关联度，其中基于复杂系统熵聚类，演化出药物2味药的核心组合共计147个。在以上核心组合提前的基础上，点击“提取组合”按钮，通过无监督的熵层次聚类算法，进一步聚类得到治疗肝硬化的新方7个。（见表7、图2）

表7   治疗肝硬化的新方组合

图2   治疗肝硬化新方组合的网络展示图

3.讨论

肝硬化可归属于中医“癥积”、“胁痛”、“鼓胀”，“黄疸”等范畴。临床表现主要有: 疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征，有的患者可能出现黄疸，腹水，牙龈出血，鼻出血等症状。尹常健教授认为本病主要涉及肝、脾、肾，影响气、血、水的运行，与湿、热、痰、瘀、郁、虚等病理因素有关，在治疗上主要采用疏肝行气法、活血化瘀法、软坚消徵法、化痰散结法、健脾磨积法、培补肝肾法等。

从上述平台分析的结果可以看出，用药模式基本上反映了尹常健教授对肝硬化的病机和常见证候的认识，同时也反映了尹教授治疗肝硬化的用药规律。

首先，用药模式符合尹常健教授治疗肝硬化的常用治法。结果分析，用药模式中的21味中药与出现频次居于前21味的中药完全吻合，基本可以认为这21味中药属于治疗肝硬化的核心用药。我们可得出尹常健教授治疗肝硬化的常用药（频次由高到低）即豆蔻、鸡内金、醋鳖甲、白术、醋莪术、甘草、黄芪、砂仁、三七粉、茵陈、水红花子、车前子、厚朴、泽兰、浙贝、郁金、冬瓜皮、茯苓、薏苡仁、大腹皮、马鞭草。其中主要包括活血化瘀类、利水消肿类、扶正益气类、软坚散结类、利胆退黄类。这也与尹教授对肝硬化“瘀血阻滞, 痰湿停聚, 进而导致瘀痰互结”的基本病机认识相符。由于肝病传脾，初则气结在经，久则血瘀入络。故临床肝郁脾虚，瘀湿阻络，交相互结，形成血气羁留，虚实错杂之证。

其次，尹常健教授治疗肝硬化时注重其常见兼症。比如茵陈等利胆退黄药物治疗黄疸，水红花子、车前子、泽兰等利水消肿药物针对肝硬化腹水，豆蔻、内金、砂仁等和胃针对门脉高压性胃病。临床常见的肝硬化部分合并活动性病毒性肝炎，尹师用药时也多合并应用具有抗病毒，调节免疫功能的药物，比如茵陈、黄芪、白术等，也与频次出现较高的药物不谋而合。

第三，尹常健教授治疗肝硬化时特别注意顾护胃气。频次出现最高的21味药物中包括豆蔻,鸡内金,砂仁等理气和胃之品。关联分析中，豆蔻这味药物与其他药物关联度最高，出现频次也最高。豆蔻这味药，《本草再新》谓其“入心、肝、脾三经”，“味辛，大温，无毒”（《开宝本草》）,可以行气，暖胃，消食，宽中。肝硬化本身可以因为门脉高压导致食道胃底的病变，且中医认为肝病本身易于“乘脾犯胃”，同时患者长期应用清热祛湿等药物造成胃气的损伤，豆蔻可以化湿理气和中，功同砂仁，又相对价廉适于长期应用，所以出现频率最高。

第四，尹常健教授在肝硬化治疗中的用药特色。尹教授临证常用马鞭草配水红花子以活血软坚散结，用王不留行通经利水，常配伍大腹皮、木瓜、仙人头等治疗肝硬化腹水。取李时珍《本草纲目》中“化铁丸”威灵仙和楮实子最能消腹内积块，用于肝硬化以消癥磨积。通过关联规则等演化出的七首治疗肝硬化的新处方中，第一首由威灵仙、楮实子、川芎、菟丝子、狗脊组成，其中就包括这两位药物。

第五，治疗肝硬化提出“健脾磨积”之法。《活血机要》曾谓“壮人无积，虚人则有之”，临床上肝硬化患者病程较长，病机多属本虚标实，正气衰败之象多见，如形体消瘦，气短乏力、纳呆便溏等等，反应了脾气虚弱成为此时的主要矛盾，如一味行气破血攻伐，非但消积无助，反而使得脾气更加虚弱，不利于疾病向愈。古人曾有“健脾即可磨积，脾健积自消”之说，所以尹师治疗此类患者宜从健脾立法，稍佐活血软坚之品。正如结果出现频次较高的药物中包含黄芪、党参、白术、薏米、扁豆、山药、太子参等。网络展示图也反映了以健脾和胃，软坚散结为主要治疗大法，或配合清热利湿解毒，或佐以利水化湿等法。

第六，注重肝硬化的阶段用药。如合并活动性病毒性肝炎，尹师常配合应用清热解毒利湿之品及抗病毒药物；如以肝脾肿大，乏力腹胀为主要症状，则临证多用行气化瘀、软坚散结之法；如合并黄疸、腹水、齿鼻出血等症时，则合以利胆退黄、渗湿利水、活血止血等药物。上述新处方分析中提炼出的七首新方也反映了尹师阶段用药的特色。如茵陈、水红花子一方以清热利湿为主，半边莲、重楼一方以解毒渗湿立意，木香、黄连、吴茱萸一方可行气和中制酸，威灵仙、楮实子方则化积补肾，太子参、豆蔻方健脾和胃。为开发肝硬化阶段性治疗新药组方提供了依据。

从以上结果可以看出，通过“中医传承辅助系统”能够较准确地挖掘出尹常健教授治疗肝硬化的临床用药规律，为临床治疗肝硬化用药进行了有益的探索，并为进一步研究肝硬化常见证型的用药规律及新药研究奠定基础,也为临床或基础研究提供了依据。

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