孙维洋：瞬时受体电位通道与中药药性现代研究

　　李东垣《珍珠囊补遗药性赋》云：“夫药有寒热温凉之性。酸苦辛甘咸淡之味，升降浮沉之能，厚薄轻重之用，或气一而味殊，或味同而气异……豁然贯通，始可以言医。”寥寥数语，即将中药药性做了全面的概括，并指出了其对中医临床用药的重要意义。欧阳氏等认为，“组群中药四性组合性效谱”应是现代中药四性物质基础研究重点寻求的主攻方向之一，对其进行系统研究可使中药四性理论体系具体化、科学化和现代化。2007年立项并启动的国家重点基础研究发展计划“中药药性理论相关基础问题研究”项目必将推动这一研究的进程。然而，如何将经典的药性理论与现代生物医学有机地整合起来，一直是中医药现代化发展道路上的一大难点，而进行广泛的、多学科、多领域的交流和探索是解决这一问题的有效途径。

　　1  中药药性现代化研究的系统生物学和组分标准化

　　王氏等较为全面地综述了国内外中药四性理论现代研究的进展，总结了药性现代化研究的l3种主要理论或观点。而由梁氏等提出的基于物质组分与四性关系的研究观点认为，采用系统论和整体论的方法，以中药标准组分为出发点，集成采用系统化学表征与系统生物学表征技术进行概述表达，继承中药多组分、多靶点、协同作用的思想，进行中药四性的基础性研究，可能是揭示中药四性物质基础和作用机制的有效研究方法。可见，系统生物学和中药药性理论都是强调整体性的研究领域，这也是系统生物学适用于中药药性理论研究的主要原因之一。然而，在研究实践中，为了实现中药药效的稳定可控等目的，又不得不尝试进行组分的标准化，并获得与之对应的系统生物学表征，为中药的临床应用等实践提供参考。同理，当以经典寒热药作用于机体时，从机体的药效反应角度入手，是否能够寻找到反映中药药性基本特征的标准基因群、蛋白群或者代谢组分群呢?如果能够获得这样一组或几组主要的生物分子群，对于确定和表征中药的“四气五味”将带来极大的便捷。

　　2药性理论的瞬时受体电位通道蛋白通道假说

　　瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广的通道蛋白。到目前为止，有超过30个TRP通道家族成员在哺乳动物中被克隆。TRP通道均为6次跨膜蛋白，其N末端和C末端均在胞内，由第五和第六跨膜结构域共同构成非选择性阳离子。这些通道可被许多因素调节，包括温度、渗透压、pH值、机械力以及一些内外源性配体和细胞内信号分子。TRP家族包含7个亚族，目前最公认的功能是介导感觉信号的传递，其他功能则包括调节细胞钙平衡和影响发育等。TRP基因家族与中药药性的关系在以下4个方面表现出较高的一致性或密切的相关性。

　　2．1瞬时受体电位通道存在的广泛性与寒热药效作用特点一致到目前为止，在哺乳动物的很多组织中都发现了TRP通道，它们既存在于神经组织如大脑、脊髓及外周神经系统，也存在于非神经组织，如心脏、肾脏、睾丸、肺、肝、脾、卵巢、肠、前列腺、胎盘、子宫以及血管等。相应地，表达TRP通道的细胞类型既包括神经细胞如感觉神经元，也有非神经细胞如血管内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞。这充分说明了TRP通道家族的广泛性，而这与寒热药对机体的大多数器官和组织的药效作用特点是一致的。

　　2．2瞬时受体电位通道的调控因子与药性理论一致

　　环境温度是造成寒热证的主要原因之一，而这也正是TRP家族感受功能的主要方面：另一方面，化学刺激物质如薄荷醇、辣椒素等作用于TRP通道产生的“通感”作用，恰好与药物成分作用于机体而导致寒热变换方向一致。这两方面的一致性，为寒热证的机理研究以及药性作用研究奠定了基础。

　　2．3瞬时受体电位通道在信号转导中的作用与寒热药效生理反应相关

　　由于TRP通道不仅仅是一种感受体系，在接受外界冷热刺激或者化学物质的作用之后，能够选择性的产生相应的生理反应。如TRP通道可以作为一种ca2+的摄入途径，在调节细胞内Ca平衡、传递胞外信号等方面发挥重要作用。而Ca作为一种非常重要的细胞内第二信使，广泛参与信号转导过程，在肌肉收缩、神经传递、酶的合成、激素分泌、细胞周期调控，以及细胞凋亡等多种生物活动中发挥重要作用，而这些生理作用都与药效的产生有着直接或间接的关系。

　　2．4瞬时受体电位通道的刺激因子涵盖了中药性味的各个方面中药药性所强调的“寒热温凉”都囊括在TRP的物理和化学刺激因子范围之内。如1997年，Caterina及其同事克隆一种被辣椒素(capsaicin，香草精的衍生物)激活的受体，当温度升高时此受体也能被激活，这就是TRP家族的TRPVl，说明它在感受热刺痛和化学刺激中同样具有“通感”作用。除此之外，TRPV2、TRPV3和TRPV4同样对温度具有特异性的反应。TRPAI在低于17℃时被激活，而在小鼠背神经节中97％的TRPAl和TRPvl共表达，提示它们介导了伤害性冷刺激；当TRPM8被冷温度或薄荷醇激活时，通道打开，胞外ca2+进入神经元并诱发动作电位。中药性味所包含的酸、苦、辛、甘、咸、淡等各种味觉也是来自于化学分子对味觉器官的刺激，而不是非物质的或者超物质的臆想。RNA印迹法和原位杂交实验表明。TRPM5在味觉感受器中表达量很高，并且同其他已知的味觉信号分子如a一味导素、磷脂酶C—pz(PLC—pz)、三磷酸肌醇受体3(IP。R3)等共同表达在一起。在TRPM5基因敲除老鼠中，苦、甜和鲜味觉丧失，但仍然具有能够感受咸和酸的味觉。这些研究表明，TRPM5作为共同的味觉感受器，与其他味觉受体及信号转导分子一起，参与了多种味觉感受。

　　3结语

　　中药药性理论研究的总体方向应该是在保持以自我为主体的前提下，充分体现药性理论价值，实现持续创新，这就要求药性研究必须以传统的性效理论为基础，而传统的药效理论是以整体观念为主，中药药性TRP通道假说正是基于系统生物学理论。并不排除或排斥其他调控系统在中药性一效关系中可能发挥的作用，采用广泛联系的观点揭示中药性一效本质；同时致力于抓住中药性一效的系统生物学表征之核心，得到标准化的基因群表达谱。这一理论研究虽然具有广阔的前景，但还存在许多困难：①对于TRP通道刺激因子的研究，特别是化学因子的研究；②机体TRP通道下游途径的调控与机体证候的关系；③TRP通道与其他调控系统之间的关系研究等。而这些方面的研究和突破，必将对中药药性现代化研究做出贡献。

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