术后认知功能障碍与麻醉相关性的研究进展

    认知功能障碍主要指患者由于受到多种因素的影响导致认知能力下降，根据损害程度可分为轻度认知功能损害(POCD)以及严重痴呆症(如Alzheimer’S Disease。AD)。术后认知功能障碍从广义上讲，是指术前无精神异常的患者受围手术期各种因素的影响，术后出现的中枢系统并发症，包括患者逻辑思维能力、记忆能力以及抽象思维能力发生退化，社会活动能力开始下降，无法进行正常的社交。目前有研究显示，麻醉及手术是导致患者发生POCD的关键因素，尤其是麻醉对患者的神经系统影响较大，并且术后患者的应激反应也成为临床研究中的重点。本文就麻醉对术后认知功能的影响关系作一综述。
1 POCD的发病情况
    认知功能障碍早在1955年就由Bedford 在行全麻手术的老年患者上发现。到1982年时，Savageau 发现了手术及麻醉与POCD的相关性。后来Moiler等学者在1998年研究了1218例全麻行各种手术类型的老年患者，发现其在1周内出现POCD的几率约为25．8％，术后3个月出现POCD的发生率为9．9％，这一数值显著高于未接受手术的对照组。国外研究报告显示非心脏手术患者POCD发生率为40．5％，而腹部手术出现POCD的几率较高，达到38％，另根据报道显示，患者认知功能障碍的出现与手术类型有密切联系，主要是因为不同的手术类型产生的创伤也不尽相同。国外学者统计发现，手术的规模越大越容易在术后发生POCD，其中行心脏手术并体外循环的老年患者出现POCD的几率最高。体外循环心脏手术后有3％～6％的病人有明显的脑功能缺陷，通过神经精神检查发现POCD的发生率可高达60％一70％，约1／3的患者术后半年仍存在症状。术后出现POCD的患者一般能够在术后3个月内逐渐恢复，但仍有一部分的患者存在永久不可逆的认知功能障碍。
2 POCD的危险因素
    目前已发现POCD的诱因较多样化，包括年龄、性别、老年患者的生理特点、基础疾病、麻醉方式、麻醉持续时间、手术类型、围手术期低血压、缺氧、术前中枢系统受损程度、文化程度、环境心理因素、酗酒等都与POCD的发生有关。其中年龄是导致POCD发生的重要因素。Monkt“等进行的一项前瞻性研究表明，POCD可发生在各个年龄组，其中老年组(>60岁)POCD发生率为41．4％，明显高于青、中年组。老年患者接受手术或麻醉后更容易出现低血压或低氧等不良情况，这是由于老年患者神经细胞衰亡速度及数量均呈上升趋势，脑组织出现不同程度的退行性变，同时中枢神经递质含量的变化也可能使得大脑功能受损。因此，有研究显示，60岁以上心脏手术患者术后出现POCD的几率超过年轻人的4倍，合并POCD的患者基本处于65岁以上的老年患者群体中。
3麻醉与POCD的相关性
3．1麻醉方式导致POCD发生的重要因素之一就是麻醉，而麻醉方式分为局麻和全麻两种，以往主要认为全麻患者更容易出现POCD，但经过多次研究显示，局麻后患者出现POCD的几率与全麻基本吻合，而椎管内麻醉相比全麻而言，POCD的发生率更低，但也可能受到麻醉药物的干扰。Campbell等也认为局麻与全麻患者在发生POCD方面无明显差异，但是全麻组患者的反应时间更长，且智力出现下降，因此，可得知POCD与麻醉当时无明显关系。
3．2麻醉药物麻醉药物的药效以及麻醉手术期患者的生理变化都会使得大脑受到损伤进而导致POCD出现，大脑属于麻醉药物作用靶器官，以往认为当药效散去大脑可自主恢复至正常状态，不会对患者带来影响。但多种研究结果表明，在麻醉状态下，患者脑代谢以及脑血流均可能出现异常变化，同时存在一定的几率使神经系统以及中枢神经元发生永久性改变。
3．2．1术前用药术前应用胆碱能受体阻断药会使中枢神经系统受到不良影响，对信息存储过程造成干扰，并且剂量越大产生的不良影响越高。例如，东莨菪碱具有致遗忘作用，经对大鼠的研究发现，大鼠记忆障碍模型呈现自然衰老的空间学习记忆障碍；阿托品也可能导致患者术后对数字的记忆力与敏感度下降，同时有几率发生短时记忆丧失。
3．2．2吸人性麻醉药一般情况下，当患者在4h内吸入15ppm氟烷以及500ppm氧化亚氮后视听能力会受到影响，同时复述能力与记忆数字广度会明显下降。而吸入微量残余麻醉药后，可能出现瞬间记忆、运动技巧能力下降以及视觉合成等问题。同时异氟醚的顺行性遗忘作用显著，因此对患者大脑的不良影响可能持续较长时间，且程度较深，动物实验证明吸入异氟醚麻醉30min可能导致老年大鼠学习记忆功能改变。七氟醚可能加速神经细胞的死亡，但也有研究显示在冠脉旁路移植术中应用七氟醚进行麻醉并没有导致认知功能改变。有基础研究表明，短时间吸入l MAC或0．5 MAC七氟醚并不增加老年大鼠的血脑屏障通透性，亦不改变脑组织的形态和结构，七氟醚对POCD的影响还有待于进一步研究。
3．3．3静脉麻醉药氯胺酮是NMDA(N一甲基一D一门冬氨酸)受体的非特异性阻断剂，对神经元烟碱受体功能会造成干扰，而此受体是患者学习能力、记忆能力的关键。经过大量动物及人体实验发现氯胺酮对记忆能力造成不良影响，另外临床常用麻醉药物异丙酚也是POCD形成的危险因素，其可对受体系统以及中枢神经递质产生影响，并对GA—BA受体进行激活，使得患者记忆能力受到影响，同时异丙酚可长期损害患者的固有与新形成空间记忆功能。Denise等对老年患者采取宫腔镜以及膀胱镜两种不同的操作方式，并吸入七氟醚或静脉注射异丙酚，于术后1d对患者的POCD发生率进行统计，发现并无明显差异。但是，另有研究发现，心肺转流术中，比较起芬太尼，异丙酚保护了大脑的氧合，且异丙酚对术后认知功能无影响。
3．3．4苯二氮唑类药物咪唑安定不仅能够对大鼠离体海马脑片的长时程增强效应(LTP)产生抑制作用，还激活Y一氨基丁酸A型(GABAA)受体，若剂量过大还会导致逆行性遗忘效应，因此，对患者的记忆功能产生不良影响。
3．3．5  阿片类镇痛药Slibert L15j等使用不同用量芬太尼对冠状动脉搭桥手术后POCD的影响研究中，发现术后l周、3个月、12个月神经功能检测结果无差异，所以芬太尼对术后认知功能的影响尚须进一步研究。
3．3．6肌松药肌松药对POCD的发生很大程度上受到代谢产物能否通过血一脑屏障而作用于中枢神经系统，例如利用中枢神经系统(CNS)对阿曲库铵代谢衍生物进行检测，其可通过霍夫曼降解，形成劳胆碱，随着劳胆碱血药含量的不断上升，中枢神经可出现刺激症状，但维库溴铵无法利用血一脑屏障产生作用，故无此作用。
3．3．7局部麻醉药过去的观点认为区域麻醉不发生或很少发生术后认知功能障碍，而近年研究显示全麻与局麻的POCD概率基本类似。Rasmussen等研究了428名超过60岁的非心脏手术患者，分别采取全麻与局麻(硬膜外麻醉、腰麻)，一周后观察POCD发生率分别为19．7％以及12．5％。P=0．06，无统计学意义，3个月后全麻组内14．3％患者出现POCD，局麻组为13．9％。由此可知局麻的毒性作用以及生理影响与全麻基本类似。
4麻醉引起POCD的可能机制
4．1麻醉与中枢性炎症手术和麻醉都可以影响外周和中枢的炎性因子水平，炎性因子可以通过直接或间接的方式引起中枢炎性反应。近年来的研究结果表明，认知功能障碍可能与中枢神经系统的炎症反应相关。手术和麻醉可激活天然外周免疫系统，导致炎症相关介质及细胞因子的释放，进而激活中枢神经系统的炎症反应，且麻醉能够增加中枢性炎症的敏感性，不仅会有各种促炎因子的释放，也会促进脑内胶质细胞释放细胞因子，增强炎症反应。TNF一a和IL一6是介导炎症反应的重要细胞因子，这些细胞因子通过促进脑内其他细胞因子的释放继而加重炎症反应，海马区的TNF—a和IL一6在手术等刺激时表达明显增加，这表明手术等应急反应可通过激活炎症细胞因子介导的中枢神经系统炎症反应导致POCD。各炎症因子的作用在体外动物实验中也己得到证实。Wu等应用蛋白印迹、免疫组织化学、酶联免疫吸附试验和反转录聚合酶链反应方法，结果发现吸人麻醉药异氟烷增加了鼠脑组织(大部分是神经元)TNF一a、IL一6和IL一1的蛋白和mRNA的表达水平。Li等研究发现，在对健康青年输注IL一6来诱发急性炎症反应时，炎症反应显著高于正常水平且对认知功能也有较明显的影响。Rosczyk等观察成年大鼠和老年大鼠在接受腹部手术后海马组织细胞因子(IL一6、IL一1H和TNF—a)水平和认知功能的相关变化，发现成年大鼠无明显POCD与CNS炎性反应，但老年大鼠不仅有认知功能下降，且海马区IL—lt3的表达水平明显增高，表明外周刺激可诱发老年大鼠CNS过度炎性反应，老年大鼠更易发生POCD。丙?自酚，米诺环素、乌司他丁等药物可以干预中枢神经系统炎症反应，降低循环中炎症因子水平，改善术后认知功能，降低POCD发生率。
4．2麻醉影响体内钙平衡近年来越来越多的的研究认为神经病变性疾病的发病机制之一为麻醉药所引起的细胞内钙离子动态平衡失调。胞浆中钙离子浓度升高是细胞凋亡的启动因素。吸入麻醉药通过过度激活内质网膜上1，4，5一三磷酸肌醇(inositol l，4，5一trisphosphate，IP3)或ryanodine受体，内质网钙离子释放增多，导致内质网钙离子浓度下降，而胞液及线粒体钙离子浓度上升，因此神经元内钙离子的平衡状态被打破，从而导致细胞凋亡引起神经退行性变。手术麻醉的炎性反应中如果出现一定程度的钙超载，则可能导致钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(calm-odulin—dependent protein kinaseII。CaMKII)活性降低，从而对患者短期内的认知功能造成影响。Sliva发现剔除了CaMKIIa基因的小鼠学习记忆功能显著下降，对于缺少CaMKII自身磷酸化小鼠的长记忆也只能持续30d。学习记忆的分子基础为长时程增强，但如小鼠CaMKII缺失，无法诱导出N一甲基一D一天冬氨酸的长时程增强。另外，如果Ca2’超载非磷酸化CaMKII失衡和磷酸化CaMKII，则CaMKII活性下降，对长时程增强的形成带来不利影响，会进一步对患者的学习记忆能力造成不良影响。
4．3  中枢胆碱能系统功能异常有研究表明，中枢神经系统疾病的出现和麻醉药物对烟碱型乙酰胆碱受体功能的影响有关。乙酰胆碱是记忆、睡眠、注意力等中枢神经功能形成过程中的关键一环，可影响患者的学习能力与记忆能力，而乙酰胆碱能够提高递质作用，从而增强信号选择能力。通过PET放射配基显影技术发现乙酰胆碱受体异常和认知功能损伤有关。而老年患者因为年龄较大，因此其海马及临近颞叶皮质的乙酰胆碱含量开始下降，同时乙酰胆碱醣酶和转移酶的水平也出现下降，而麻醉、手术加重了这种退行性变所致的脑功能障碍。全身麻醉不管是静脉推注还是吸人均对胆碱能受体的抑制作用相比甘氨酸以及GABA更加明显，亚麻醉浓度对中枢胆碱也有一定的抑制作用，对乙酰胆碱的合成速度的限制较为显著。
5结语
    目前，对于POCD仍没有一种有效的防治方法，随着老年化的发展，POCD的发生率呈上升趋势，已经引起人们的重视，并在麻醉与POCD各种相关因素研究领域展开了大量研究工作。研究发现其发病机制错综复杂，当前临床认为多种因素共同导致POCD的出现，其中麻醉是导致POCD发生的重要因素，因此，应尽量避免手术和麻醉。尽管目前在POCD的研究方面取得了一定的进展，但是还未达到防治的最终目的。因此，在今后应该重点围绕转归规律、病理生理机制进行研究，研发出有效的防治方法，另外对公众和医务人员进行宣传教育，实现对POCD早发现、早干预、早治疗，进而以完善的早期干预方法保证患者的身心健康。

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