江苏省中医药研究院--递药系统创新“给力”抗肿瘤中药

针对目前中药抗肿瘤制剂面临的药物递送效率低、给药途径相对单一、靶向性差等问题，江苏省中医药研究院陈彦研究员团队历经5年研究，将传统中药制剂学与新型纳/微米递药系统及新型生物材料学优势进行系统集成创新，构建了以口服（微乳、纳米结构脂质载体）、透皮（脂质体凝胶、脂质纳米粒）、吸入（微米干粉）形式为代表的中药新型纳/微米递药系统及核心技术，以促进中药成分/组分体内吸收、病灶部位聚集，丰富给药方式，提升抗肿瘤中药“减毒增效”的作用。名称为“抗肿瘤中药微粒多途径传递系统核心技术创研”的这项研究，将传统抗肿瘤中药与现代新型递药系统、新型生物材料等学科进行交叉融合，探索抗肿瘤中药新的治疗途径，提高中药抗肿瘤制剂的临床疗效，研究成果获得2015年度江苏中医药科学技术奖一等奖。

关键问题：改善中药有效成分递送

中药在抗肿瘤方面具有确切的疗效，但目前中药抗肿瘤制剂仍存在一些问题，如药物递送效率低、给药途径相对单一、靶向性差、安全性（尤其是中药注射剂）等。这主要是由于不同中药活性成分/组分在理化性质、生物渗透性、体内分布、有效剂量等方面存在较大差异，难以保证各中药组分以时空共传递的方式在病灶部位聚集，亦难以实现最佳的协同抗肿瘤效应，因而传统的中药抗肿瘤制剂基本基于组分自身在体内的命运主导临床疗效，其治疗效果和安全性往往都是被动的、不可控的。抗肿瘤中药制剂亟需解决的现实问题是：在保证制剂安全性的前提下，改善中药有效成分的递送，提高有效成分的肿瘤靶向性；针对特定类型肿瘤合理设计剂型，探索和丰富抗肿瘤中药的新给药途径。

近年来，新型给药系统迅猛发展，尤其是纳米递药系统及新型生物材料的交叉应用颇多成效。譬如，通过纳米载体对药物的包封可以显著提高药物的体内安全性；通过粒子“纳米效应”可以增强肠道吸收；通过表面特定功能基团的修饰，能够提高细胞摄取和肿瘤主动靶向能力；通过粒子的“尺寸效应”实现在特定组织内的聚集；利用新型纳米脂质和脂质凝胶可以促进药物在皮肤深层的滞留与透皮吸收。这些手段为提高抗肿瘤中药体内安全性和递送效率，丰富给药方式提供了可行的途径。

陈彦研究员科研团队整合了传统中药制剂学与新兴纳/微米递药系统及新型生物材料学优势进行系统集成创新研究。针对抗肿瘤中药活性成分/组分的自身特性设计构建适宜的纳/微米递药系统，采取调控粒子尺寸，表面性质，药物载体类型等技术手段，利用穿膜肽修饰促口服吸收、天然半乳糖成分修饰提高靶向性能、微米干粉经口吸入直达肺部、纳米凝胶促透皮吸收等技术方法提高中药活性成分/组分的生物利用度、实现肿瘤部位特异性聚集，探究各种肿瘤治疗的新策略。并从抗肿瘤中药活性成分/组分-递药系统-给药方式三个层次去揭示药物传递与给药途径、药物作用之间的关联关系和表征规律，对实现中药有效组分体内高效递送和丰富中药治疗途径提高抗肿瘤制剂的临床疗效具有重要的科学意义与应用价值。

科技创新：构建多途径中药递药系统

项目组针对抗肿瘤中药口服、肺部吸入和透皮等给药途径，通过纳米、微米递药系统的技术创新，进行了系列创新研究。

口服抗肿瘤中药纳米递药系统的技术创新。首次提出“中药功能组分”和“类过饱和”的理念，以“低辅料/高载药量”的设计指标，通过“滴注共载”技术制备了以临床抗肺癌验方“灵薏方”为代表的中药复方微乳，实现了中药多组分纳米载药，大幅度提高了制剂的抗肿瘤疗效。在小分子肝靶向配体的天然获取上也取得突破，并通过“一步成乳”技术，构建了以半乳糖酯修饰的薏苡仁组分微乳为代表的中药多组分口服肝靶向微乳，为口服肿瘤靶向中药纳米递送系统研究拓宽了思路。同时，构建以穿膜肽修饰的纳米结构脂质载体，通过“固液脂质共载”技术，有效克服了雷公藤红素等难溶性组分吸收差、生物利用度低、毒性大等技术屏障。

肺部吸入抗肿瘤中药微米递药系统的技术创新。首次将干粉口吸入剂用于肺癌的治疗。采用“药物-乳糖颗粒-微粉化乳糖”三元混合技术，制备了蟾皮-蟾酥系列活性成分/组分干粉口吸入制剂。凭借药物粒子的“尺寸效应”，实现了有效成分/组分在肺部的快速高效聚集，降低了毒副反应的发生，为肺癌的治疗提供了新的给药途径。

透皮抗肿瘤中药纳米递药系统的技术创新。采用天然/合成的固液态脂质为载体材料，以“脂质/凝胶促渗”技术，设计构建可透皮给药的脂质体凝胶与脂质纳米粒，探索与表征难透皮抗肿瘤成分以经皮给药方式在辅助治疗皮肤癌带来的“提高局部药物浓度”、“增效减毒”、“可控释放”等优势，为丰富抗肿瘤中药的给药方式提供先行探索。

成果初显：产生良好社会经济效益

5年来，该项目组开展多项范例课题研究，将纳米技术应用于薏苡仁油、薏苡仁多糖、灵芝多糖、灵芝三萜等药物，将纳米结构脂质载体技术应用于雷公藤红素、姜黄素，将肺部靶向的吸入式干粉制剂应用于蟾皮提取物、蟾酥脂溶性提取物、蟾毒灵、蟾蜍噻咛，均为开创性研究，评审专家认为“具有创新性，技术方法先进，研究成果居国内领先水平”。项目实施期间共申请抗肿瘤中药微粒多途径传递系统研究相关新方法和技术发明专利22项，其中获授权19项，具有自主知识产权，形成了技术壁垒。相关技术被企业推广应用已累计获得新增产值超亿元。

所开展的江苏省公益研究服务和条件设备专项“特色方药现代剂型优化技术研究”课题研究，评审专家认为，“研制了抗肿瘤的灵芝糖萜复合微乳。研究表明，灵芝总三萜和多糖类组分两者配伍给药后，可以发挥协同作用，更好第发挥抗肿瘤药效；通过正交实验优选出灵芝糖萜复合微乳的最佳处方，建立了灵芝糖萜微乳的质量控制方法；初步药效学研究结果表明，灵芝糖萜复合微乳的抑瘤率比混悬液组具有显著性的提高”。

所开展的江苏省自然科学基金项目“仿木马蛋白的新型中药口服载体研究”课题研究，评审专家认为，“借鉴木马蛋白的穿膜原理，构建了由穿膜肽Ste-R6L2修饰的雷公藤红素纳米结构脂质载体，考察其制备工艺并评价其质量，研究载体中有效成分的肠吸收、肠毒性、生物利用度、组织分布及抗肿瘤药效。研究表明，所构建的穿膜肽修饰的雷公藤红素纳米结构脂质载体显著提高了雷公藤红素的口服生物利用度，胃肠道毒性降低，具有显著的抗前列腺癌药效。该项目为解决中药难吸收药效组分口服生物利用度低的共性问题提供了新的研究思路和研究方法。”

该项目构建了一系列中药微粒多途径传递系统，形成了中药纳米载药系统口服给药途径、透皮给药途径及肺部吸入给药途径的核心技术，所建立的技术和形成的研究思路已成功地应用于相关企业产品的研发。

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