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  • 人工麝香:奇葩绽杏林

  • 来源:中国中医药报 作者:黄心 时间:2016-01-15 14:08:39
  • 核心提示:人工麝香研究始于计划经济,成于市场经济,历经几十年,几代人为之付出艰辛努力,是我国珍稀动物药材代用品研究的重大突破。顶层设计与联合攻关,堪称产学研结合之典范;合资合作与成果推广,堪称产业化实施之典范;科研模式与生产模式,堪称科技成果推广之典范

     

    麝香是我国传统名贵的中药材,也是香料工业的原料。它是鹿科动物林麝、马麝或原麝成年雄体香囊中的干燥分泌物,被《中华人民共和国药典》收载。麝香具有开窍醒神、活血通络、消肿止痛等功效,用于治疗热病神昏、中风痰厥、跌扑伤痛等常见病、多发病和疑难病症,已有2000多年悠久的药用历史。

    麝是我国特有动物之一,又称麝獐、香獐。我国有林麝、马麝、原麝等,栖居于海拔1000~4000米的高寒山林,分布在东北、华北、西北、西南的10多个省份。我国麝种类与资源最多,麝香产量居世界首位。

    然而,长期猎麝取香,麝资源严重不足,麝香可收购量日益减少,且价格昂贵,质量难以保证。由于麝香用量增加,导致麝的栖息环境受到破坏,种群逐渐减少,由20世纪60年代的250万头锐减到80年代不足60万头,根据1999年至2001年调查,全国麝资源储量仅为6~7万头,因此资源出现濒危,2003年我国已将麝列为国家一类保护动物。

    为了解决麝香紧缺造成的临床用药困扰,缓解中成药厂的原料供需矛盾,保护生态平衡,开展对天然麝香代用品的科学研究与开发显得十分必要和紧迫。1972年国家有关部门组织立项并下达人工麝香科研任务;1993年人工麝香获新药证书;1994年人工麝香开始试生产;2004年人工麝香正式生产。历时40多年,经过几代人共同努力与奋斗,结出硕果。

    顶层设计,联合攻关

    人工麝香研究跨度数十年,从立项开始,就得到国家有关部门的重视,堪称顶层设计,具体体现在:一是国家立题并提供资金,确定各时期研究内容与路径;二是组织保证,确定各时期主管部门、牵头单位和主要参与单位,确保研究工作落实到位。

    1972年商业部和卫生部联合发文《关于继续开展人工合成麝香研究工作的通知》;1993年通过卫生部药政局组织新药审评,1994年卫生部批准人工麝香试生产;2004年,由国家药品监督管理局批准正式生产。

    中国药材公司1972年至1998年间尽管隶属关系不断变化,但因其政企合一具有行业管理职能,一直受委托牵头组织实施该项目。中国医学科学院药物研究所一直作为技术牵头单位承担主要研究工作。1999年以后,主要参与研制人工麝香的4个单位按照现代企业制度组建了北京联馨药业有限公司,正式生产人工麝香并承担后续研究任务,至此原项目组使命完成。

    人工麝香研究的总体设计思想是根据仿生原理,在对天然麝香中各类化学成分和药理作用深入研究的基础上研制人工麝香。采用化学成分分析和药理作用研究紧密配合的技术路线,采用先进的物理化学研究实验手段和生物学研究方法。

    全面系统对天然麝香进行研究 该项目提出的上世纪70代,对天然麝香尚未有全面系统的研究成果,对麝香药效等认识局限于历史记载和传统经验,对内在成分的认知非常有限。中国医学科学院药物研究所承担了此项研究工作。历时多年,深入开展天然麝香研究,首次阐明天然麝香中复杂成分的化学组成、结构及其相对含量;根据中医临床用药理论,为了能反映麝香开窍醒神、活血通经、消炎止痛、解毒及化腐生肌的效用,先后建立了有关神经内分泌、心脑血管、抗炎免疫、药酶诱导及白细胞游走等16种药理学动物模型,确定了29种药理学指标以评价天然麝香功效,首次用现代药理学方法诠释天然麝香的功效。

    攻破主要成分技术难点 麝香酮的研究:麝香酮类成分是人工麝香中主要成分之一,研究攻破其合成路线是技术难点。在综合比较当时国内外化工、医药、香料等各个领域的工艺路线基础上,从多条合成路线中遴选,寻找更安全、可控、经济的合成路线,重点解决了麝香酮合成过程中4-甲基环十五烷酮异构体的分除技术,纯度高,成本低,合成了人工麝香中的麝香酮。1989年进行了中试鉴定。通过进一步优化工艺条件,制定产品质量控制标准,于1993年获新药证书。原济南中药厂、上海市药材公司承担了此项工作。

    芳活素的研究:在对天然麝香拆分研究中,中国医学科学院药物研究所以于德泉院士为首的课题组发现了麝香中水溶性部分具有较强的抗炎活性,多肽蛋白质类成分是关键活性物质。但组成复杂,难以用合成方法得到,为此对其进行了重点功关研究。经研究论证,提出寻找代用品的4条原则:来源于动物性中药;生物活性一致;分子组成与分子量范围一致;低毒性。以于德泉院士为首的课题组为此研发了一组主要活性物质,制定其生产工艺条件,建立生产工艺路线、鉴别方法和质量控制标准,证明应用的安全性和有效性以及不可替代性,成为人工麝香研制过程中最关键的一步。这一抗炎活性组分—芳活素于1993年获新药证书。

    激素类研究:由于麝香是雄体香囊分泌物,因此天然麝香本身含有多种激素类成分。上海市药材公司承担此项工作。从有效性和安全性方面进行遴选,选择了最有活性的、具有代表性的、同时含量与质量稳定的组分。经过小试、中试反复研究,于1993年组织科技成果鉴定,当年获新药证书。

    人工麝香的配制原则 根据对天然麝香化学成分和药理作用的研究结果,设计人工麝香的配制原则:人工麝香的化学成分和药理活性要最大限度保持与天然麝香的一致性,化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性、低毒性。在对天然麝香拆分并对每种成分进行药理药效验证的基础上,确定了替代品成分,并对其进行药理药效学验证。

    确定人工配方,全面开展临床

    配方确定 在对天然麝香进行全面系统分析研究基础上,依据“化学成分和药理活性最大限度地保持与天然品的一致性”及“化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性”的设计和配制原则,发明了人工麝香中重要的活性物质,制定出几种配方方案,经反复药理实验,对配方中各成分的比例进行多次修改补充,最终确定人工麝香配方。

    临床验证 临床试验单位是由原卫生部批准的北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院西苑医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属曙光医院;广州中医药大学附属第一、第二医院、山东中医药大学附属医院、长春中医药学院附属医院等医院组成,由高益民教授、王俊显教授先后作为Ⅱ期和Ⅲ期临床负责人,根据统一临床方案进行临床观察。在进行人工麝香的临床研究时,比照天然麝香的功能主治,采用人工麝香替代天然麝香配方的中成药双盲对照试验,根据其开窍醒神、活血通经、消炎止痛的功效,选择了既能证明这些功效,又是急性病证的10个病症,如:针对麝香开窍醒神之功,临床验证用安宫牛黄治疗肺胀神昏、小儿夏季热等;针对麝香活血通经之功,用苏合香治疗冠心病心绞痛;针对麝香通经止痛之功,用七厘散治疗跌扑伤痛诸证;针对麝香活血通经、消肿止痛之功,用西黄丸治疗乳癖等。通过近2000例(Ⅱ期、Ⅲ期)的临床研究,证实了人工麝香与天然麝香的功能近似,疗效相似,且未发现明显的不良反应。

    1987年开始Ⅱ期临床,1995年开始Ⅲ期临床,至1998年4月,卫生部药政局组织召开了人工麝香转正评审会议,专家结论:人工麝香的主要药理作用与天然麝香基本相同,物理性状相似,临床疗效确切,可与天然麝香等同配方使用。

    投放市场,实现产业化

    生产定点 人工麝香于1993年底获中药一类新药证书,也是原卫生部药政局批准的首个一类中药材代用品的新药。委托中国医学科学院北京协和制药二厂于1994~2004年试生产,产品由中国药材公司销售。本着有利于人工麝香科研成果转化,避免重复建设,实现规模化和集约化生产,有利于知识产权保护和生产技术保密,有利于保证产品质量、市场监管和进一步开发研究,1999年经国家中医药管理局等部门的组织协调,成立了北京联馨药业有限公司。2000至2004年仍然委托北京协和制药二厂试生产,2004年3月,国家食品药品监督管理局以国药准字批准北京联馨药业有限公司为人工麝香唯一生产企业。北京联馨药业有限公司努力攻克产业化生产技术,协助解决使用单位出现的技术问题,不断完善质量控制和管理体系,批产量逐渐扩大,从而规模化生产出质量稳定可靠的人工麝香。

    市场拓展 1994年底人工麝香投放市场伊始,由于受传统观念和天然麝香共存影响,人们对人工麝香尚存有偏见,不被用户接受。1995至2000年,营销人员和研发人员共同前往黑龙江、山西、云南、广东、上海等省市,先后召开地域内针对药品生产企业和医疗、科研单位的产品介绍会,并上门服务解决用户困难,提高人们对其认识,消除顾虑。人工麝香与天然麝香等同使用这一结果现已被众多用户接受,在全国先后有31个省、市、自治区的近千家制药企业、科研院所、医院制剂使用过。

    产业化推广 经过10多年的宣传推广,业内广大使用单位已经广泛认同人工麝香替代天然麝香使用,为全面取代天然麝香创造了条件。2003年2月21日,经国务院批准国家林业局颁布第7号令将我国麝科所有种类由国家二级保护野生动物调整为一级保护野生动物。2004年底国家林业局、国家食品药品监督管理局等五部局联合下发了《关于进一步加强麝、熊资源保护及其产品入药管理的通知》,2005年6月国家林业局、国家工商行政管理总局发布公告,严格限定了中成药生产中使用天然麝香的5家企业的4个品种。一系列决策,加速了医药生产企业对人工麝香的认知与使用,近年人工麝香需求量呈明显增长态势。

    目前全国每年基本用户在400家左右,包括以人工麝香为原料的中成药和蒙药、藏药、维药等民族药的生产,剂型涵盖丸、散、膏、丹等传统中药剂型和喷雾剂、注射剂等现代制剂。发展至今含麝香常用中成药品种约有400余种,形成很多国宝级的急救用药或特色药,人工麝香可全面满足如安宫牛黄丸、苏合香丸、西黄丸、七厘散、麝香保心丸、牛黄清心丸、小金丸、大活络、血栓心脉宁、云南白药、马应龙麝香痔疮膏、六神丸等品种,新中国成立麝香长期不能满足需求的状况由于人工麝香规模化生产而一去不复返了。人工麝香使得老品种满足供给、新品种得以推广、在研品种提供保障,从而保证了对含麝香中成药、民族药的传承和发展,人工麝香这朵杏林奇葩正在盛开。

    经济效益和社会效益 人工麝香的投产除了为本企业创造经济效益外,每年为相关制药企业带来300亿工业附加值,创造了巨大的经济效益,同时产生深远的社会效益。投放市场总量累计相当于保护2600多万头野麝资源,为我国麝资源恢复和生态环境可持续发展做出巨大贡献,因此具有显著的生态效益。1997年该项成果被评为国家中医药管理局科技进步一等奖。

    追求卓越,开展后续研究

    人工麝香研究时间跨度较大,经历了国家体制、科研管理、新药审评、科技手段的飞跃变化,随着科技和社会文明的进步,必然要求企业不断提升产品科技内涵,深入开展后续研究工作。

    不断完善与提高 面对生产规模的扩大,使用单位的增多,人工麝香质量控制要不断完善和提高。为此,开展企业内控质量标准的深入研究工作,更新仪器设备,加强人员培训,做好售后服务等。

    加大投入,深入研究 北京联馨药业有限公司依托中国医学科学院药物研究所等科研力量,多年来不断投入经费深入开展相关领域研究工作,如:在标准和成方中指纹图谱研究;抗炎类组分的深入研究;麝香酮拆分研究及R-,S-麝香酮药理学研究;生物活性体外检测方法的研究;显微镜鉴定法、高效液相色谱方法、气相色谱方法、红外分析法等电聚焦电泳方法、放射免疫方法、酶联免疫方法等以及在一些成方中检测方法的研究;经典中成药安全性评价等。

    人工麝香研究始于计划经济,成于市场经济,历经几十年,几代人为之付出艰辛努力,是集体劳动的丰硕成果,这当中包含了国家的重视和支持,也包含了第一线科研人员的发明创造和智慧投入。顶层设计与联合攻关,堪称产学研结合之典范;其二,合资合作与成果推广,堪称产业化实施之典范;其三,科研模式与生产模式,堪称科技成果推广之典范。

    人工麝香是我国珍稀动物药材代用品研究的重大突破,为其他珍稀动物药材的应用开辟了一条重要的新途径,也为其他科研成果推广创立了可借鉴的模式。

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